Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, identificaram um mecanismo molecular que parece restringir a capacidade dos neurônios lesionados de regenerar axônios danificados. As descobertas, publicadas na revista Naturezasugerem que o bloqueio de uma proteína chamada receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) pode promover a regeneração nervosa e melhorar a recuperação após danos aos nervos periféricos ou à medula espinhal.
Os axônios são longas extensões de células nervosas, ou neurônios, que transmitem sinais no sistema nervoso central e periférico. Essas fibras são essenciais para a comunicação entre as células nervosas. Quando os axônios são danificados ou cortados, a recuperação depende em grande parte de os neurônios conseguirem reformar essas conexões.
Por que os nervos danificados lutam para crescer novamente?
No entanto, em mamíferos adultos, os neurônios têm apenas uma capacidade limitada de regenerar seus axônios. Como resultado, lesões envolvendo os nervos ou a medula espinhal podem causar problemas duradouros ou permanentes de movimento e sensação. Compreender o que impede o novo crescimento robusto tem sido um grande desafio para os pesquisadores.
Novas pesquisas apontam o AhR como um importante regulador de como os neurônios respondem a lesões.
“Quando os neurônios são lesionados, eles têm que lidar com o estresse enquanto tentam regenerar seus axônios”, disse Hongyan Zou, MD, PhD, professor de neurocirurgia e neurociência na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e autor sênior do estudo. “Descobrimos que o AhR atua como um freio que direciona os neurônios para o gerenciamento do estresse, em vez de reconstruir conexões danificadas”.
Os pesquisadores descobriram que a sinalização AhR ativada suprime o crescimento do axônio. Quando removeram o AhR dos neurônios ou usaram drogas para bloquear sua atividade, as fibras axonais danificadas se regeneraram com mais sucesso. Em modelos de ratos envolvendo danos nos nervos periféricos e lesões na medula espinhal, a supressão da AHR também levou a melhorias significativas no movimento e na sensação.
Um compromisso entre sobrevivência e reparação
Experimentos adicionais ajudaram a explicar por que a AHR tem esse efeito. Após uma lesão, as proteínas apoiam uma resposta protetora que ajuda os neurônios a manter o controle da qualidade das proteínas – um processo conhecido como proteostase. Este sistema ajuda os neurônios lesionados a resistir ao estresse celular, mas também limita a produção de novas proteínas necessárias para reconstruir os axônios.
Sem AhR ativo, os neurônios parecem mudar as prioridades. Eles aumentam a produção de novas proteínas e ativam vias biológicas associadas ao crescimento e à regeneração dos axônios. Os pesquisadores descobriram que essa resposta também depende de outro fator chamado HIF-1α, que ajuda a regular genes envolvidos no metabolismo e na reparação de tecidos.
“Esta descoberta mostra que os neurônios usam o AhR para equilibrar a sobrevivência e a regeneração”, disse o Dr. Zou. “Ao liberar esse freio, podemos levar os neurônios a um estado favorável ao reparo”.
Um papel inesperado para um sensor de toxinas
Os AhRs foram identificados pela primeira vez devido à sua capacidade de detectar toxinas e poluentes ambientais, conhecidos como xenobióticos. As últimas descobertas indicam que o seu papel vai muito além da detecção ambiental. Dentro dos neurônios, o AhR parece vincular as respostas ao ambiente circundante aos processos celulares que determinam se os axônios danificados podem se regenerar.
Esta descoberta pode, em última análise, ter implicações médicas. Vários medicamentos concebidos para prevenir a AHR já estão a ser submetidos a ensaios clínicos para outras condições. Isto levanta a possibilidade de que os investigadores possam um dia testar medicamentos semelhantes para tratar lesões que envolvam nervos periféricos ou a medula espinal.
Avançando em direção a possíveis tratamentos
O trabalho está nos estágios iniciais e serão necessárias pesquisas adicionais antes que o direcionamento da RHA possa ser considerado para os pacientes. Estudos futuros testarão o quão bem os inibidores de AhR funcionam em diferentes formas de lesão nervosa, identificarão o momento e a dosagem apropriados do tratamento e examinarão como a supressão da proteína afeta outras células envolvidas na resposta à lesão.
A equipe do Monte Sinai também planeja investigar medicamentos inibidores da AHR e abordagens de terapia genética que reduzam especificamente a atividade da AHR nos neurônios. Os pesquisadores esperam determinar se essas estratégias podem melhorar ainda mais a regeneração dos axônios e melhorar a recuperação após lesão medular, acidente vascular cerebral ou outras doenças neurológicas.
