Pesquisadores liderados pelo metabolomista Professor Timo de Müller da Helmholtz Munique desenvolveram uma nova estratégia para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. A abordagem deles usa uma molécula híbrida especialmente projetada que aproveita a conhecida via de sinalização GLP-1/GIP como ponto de entrada nas células. Uma vez dentro, fornece um composto metabólico adicional onde é necessário.
Em testes laboratoriais, os ratos tratados com este composto comeram menos alimentos, perderam mais peso e mostraram melhor controlo da glicemia do que um determinado tratamento de controlo padrão. Os resultados foram publicados como um estudo pré-clínico na revista a natureza.
Limitações das terapias atuais baseadas em GLP-1
A terapia moderna com incretinas, que imita a saciedade natural e a sinalização de glicose no sangue (GLP-1/GIP), melhorou significativamente as opções de tratamento para obesidade e diabetes tipo 2. Ainda assim, os investigadores estão à procura de formas de melhorar estas terapias. Um dos objetivos é adicionar medicamentos que alterem a forma como as células respondem à insulina, ajudando a transportar a glicose da corrente sanguínea para os tecidos de forma mais eficiente.
O desafio é que muitos destes medicamentos adicionais afectam todo o corpo, em vez de células-alvo específicas, aumentando o potencial de efeitos secundários. “Nossa questão norteadora foi: como podemos aumentar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte sistemicamente ativa de efeitos colaterais?” Chefe de pesquisa Timo D. Müller, diretor do Instituto Helmholtz para Diabetes e Obesidade (IDO) em Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian (LMU) em Munique e pesquisador do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD).
Design “Etiqueta de endereço com carga”
Para resolver este problema, a equipe desenvolveu o que descreve como “etiquetas de endereço com carga”. Eles combinaram quimicamente um composto conhecido à base de incretina com um segundo medicamento chamado lanifibranor, um agonista pan-PPAR.
A porção incretina se liga aos receptores GLP-1 ou GIP na superfície celular, permitindo a entrada da molécula híbrida. Uma vez dentro, o segundo componente ativa o PPAR, que atua como um “interruptor” no núcleo da célula que regula os genes envolvidos no metabolismo da gordura e do açúcar. Este projeto destina-se a concentrar o efeito metabólico adicionado nas células que expressam GLP-1R/GIPR, em vez de distribuí-lo por todo o corpo.
Um “cavalo de Tróia” oferece uma dose baixa
Efetivamente, a molécula tem como alvo cinco vias ao mesmo tempo. Ele ativa dois receptores na superfície celular (GLP-1R e GIPR) e aciona três “interruptores” PPAR dentro da célula. Müller comparou o conceito a um “cavalo de Tróia”: o componente incretina abre a porta e atua somente depois que drogas adicionais entram na célula.
“Uma grande vantagem é a quantidade”, diz Muller. “Como o segundo componente não é administrado separadamente e sistemicamente, mas ‘viaja’ com a parte da incretina, ele pode ser usado em dose de baixa magnitude”. Esta entrega direcionada pode melhorar a eficácia e, ao mesmo tempo, limitar os efeitos colaterais associados à exposição extensa ao medicamento.
Potente perda de peso e efeitos de açúcar no sangue em ratos
Em camundongos com obesidade induzida por dieta, a droga híbrida produziu benefícios claros. “Os animais comeram menos e perderam mais peso sem carga do que com os co-agonistas do GLP-1/GIP”, disse a Dra. Daniela Liskiewicz, líder do grupo no IDO e coautora do Dr. “Conforme mostrado em comparações diretas, o efeito foi parcialmente mais forte do que com medicamentos contendo apenas GLP-1”.
Esses resultados sugerem que a abordagem faz mais do que simplesmente adicionar outro processo. Por sua vez, isto aumenta o efeito global da terapia com incretinas, pelo menos em modelos animais.
Melhor metabolismo e sinais de segurança
O tratamento fez mais do que apenas reduzir o peso corporal. Os ratos mostraram sinais de melhora nos níveis de glicose no sangue e melhor função da insulina. Simplificando, a insulina foi mais eficaz na movimentação da glicose da corrente sanguínea para os tecidos, e o fígado liberou menos glicose na circulação.
Os pesquisadores também observaram que os efeitos colaterais gastrointestinais comuns são semelhantes aos observados com os atuais medicamentos contra incretinas. É importante ressaltar que eles não detectaram sintomas de retenção de líquidos ou anemia, que são preocupações conhecidas com ingredientes de medicamentos associados.
Resultados preliminares com potencial perda de peso fora
Os dados também indicam benefícios potenciais para a saúde do coração e do fígado. No entanto, os pesquisadores enfatizam que essas descobertas são de um estudo pré-clínico. É incerto se os mesmos resultados ocorreriam em humanos, especialmente porque o receptor GIP difere entre ratos e humanos.
“Vemos um princípio com fortes efeitos em modelos animais – a tarefa agora é otimizar a abordagem para humanos e transferi-la para a clínica”, diz Müller. Ele observou que o progresso deste trabalho exigirá a colaboração com parceiros da indústria.
Sobre o pesquisador
O professor Timo D. Müller Helmholtz é diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade (IDO) de Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian (LMU) de Munique e pesquisador do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD).
