Os pesquisadores desenvolveram minúsculas nanopartículas de sílica que podem destruir diretamente os tumores da próstata e despertar o sistema imunológico do corpo para combater o câncer, de acordo com um novo estudo pré-clínico liderado por cientistas da Weill Cornell Medicine e da Cornell Duffield College of Engineering. Em modelos de cancro da próstata agressivo em ratos, as partículas alvo produziram várias remissões tumorais completas, fornecendo evidências encorajadoras de que a abordagem pode eventualmente avançar para ensaios clínicos em humanos.
Feitas de sílica amorfa, uma forma de dióxido de silício encontrada naturalmente nos alimentos e em restos fossilizados de organismos microscópicos, as nanopartículas projetadas parecem atacar o câncer de próstata de várias maneiras ao mesmo tempo.
Minúsculas nanopartículas com estratégias duplas de combate ao câncer
As nanopartículas, conhecidas como nanopartículas de sílica com núcleo fluorescente ultrapequeno ou pontos principais Cornell (pontos C), foram originalmente desenvolvidas para melhorar a imagem médica. Eles já avançaram para ensaios clínicos em estágio avançado para cirurgia guiada por imagem e outros usos terapêuticos.
Mais recentemente, os investigadores descobriram que as próprias partículas podem danificar selectivamente as células cancerígenas, deixando as células saudáveis praticamente ilesas.
No novo estudo, publicado em 15 de junho Pesquisa sobre câncerUm jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, a equipe testou as nanopartículas em ratos com câncer de próstata agressivo. Eles descobriram que as partículas tornavam as células tumorais altamente vulneráveis a uma forma de autodestruição e transformavam o ambiente tumoral de um estado “frio” imuno-resistente para um estado “quente” imuno-ativo. Esta mudança poderia melhorar significativamente a eficácia das imunoterapias existentes.
“Estamos muito encorajados por esses resultados; um tratamento que induza diretamente a morte das células tumorais e ao mesmo tempo transforme o microambiente imunológico, como acontece, representaria um novo paradigma clínico”, disse a autora sênior Dra. Michelle Bradbury, professora dotada de pesquisa de imagem em radiologia e diretora do Institute for Molecular Imaging Innovation e do Corporate Medicine Institute em New York-Presbyterian/Weill. Centro Médico Cornell.
O trabalho do laboratório do Dr. Bradbury e co-autor Dr. Ulrich Wiesner, Spencer T., Departamento de Ciência e Engenharia de Materiais. Olin faz parte de uma colaboração de longa data entre o professor e o laboratório de um professor do Departamento de Design Tech da Faculdade de Arquitetura, Arte e Planejamento. A pesquisa recebeu apoio parcial do Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer da Weill Cornell Medicine.
Como as partículas de sílica matam as células cancerígenas
Uma das descobertas mais incomuns é um processo chamado “ferroptose”, uma forma especial de morte celular causada pela oxidação excessiva no interior da célula. Durante a ferroptose, a oxidação danifica moléculas críticas, especialmente as moléculas gordurosas que constituem as membranas celulares, eventualmente causando a quebra das células.
Os cientistas ainda não entendem completamente como as nanopartículas desencadeiam esse processo. No entanto, as evidências sugerem que as partículas, que foram originalmente concebidas para transportar agentes de imagem, podem recolher ferro carregado positivamente da corrente sanguínea e transportá-lo para as células tumorais. Uma vez lá dentro, esses íons de ferro podem alimentar a intensa oxidação que leva à ferroptose.
Despertar do sistema imunológico
Além de matar diretamente as células tumorais, as nanopartículas também remodelaram o ambiente imunológico em torno do câncer.
Os pesquisadores descobriram que as células T, macrófagos e outras células do sistema imunológico próximas ao tumor passaram de estados inativos ou imunossupressores para células anticancerígenas ativas. As nanopartículas tornam os tumores mais responsivos aos medicamentos de imunoterapia aprovados. Ao mesmo tempo, perturbam os processos metabólicos numa variedade de tipos de células dentro do microambiente tumoral, retardando ainda mais o crescimento do tumor.
Para garantir que o tratamento chegue às células cancerígenas da próstata, a equipa anexou uma molécula alvo que reconhece o PSMA, uma proteína encontrada na superfície das células tumorais da próstata. Embora algumas partículas se acumulem brevemente em outros órgãos, como o baço, os pesquisadores não encontraram sinais de toxicidade fora do tumor.
“Parece implausível – como é possível que, em vez de uma única via, vejamos todos estes efeitos ocorrendo simultaneamente e apenas em tumores e não em tecidos saudáveis?” Dr. “Tenho que pensar que a presença muito precoce e onipresente de sílica ultrapequena no meio ambiente e em alimentos como vegetais ou grãos confere-lhe uma conexão com a biologia que estamos apenas começando a vislumbrar.”
A terapia combinada produziu os resultados mais fortes
Os resultados mais dramáticos vieram de estudos de sobrevivência envolvendo ratos com câncer de próstata invasivo.
Por si só, tanto os pontos C’ como a imunoterapia melhoraram modestamente a sobrevivência em relação à ausência de tratamento. No entanto, a combinação de nanopartículas com uma terapia de bloqueio de pontos de controle imunológico produziu remissão completa ou quase completa e sobrevivência indefinida em quatro em cada dez ratos.
A adição de um terceiro tratamento chamado bloqueio CSF-1R, que tem como alvo macrófagos associados a tumores, aumentou o número de remissões completas para cinco em cada dez ratos.
“Acreditamos que não há nada mais potente e durável na supressão do crescimento tumoral”, disse o Dr. Bradbury.
“Um dos aspectos mais marcantes deste trabalho é a integração da morte direta de células tumorais com extensa reconstituição imunológica”, disse o co-autor do estudo, Dr. Zed Wolchok, diretor Mayer do Sandra and Edward Meyer Cancer Center, professor de medicina Weill Cornell no Weill Cornell Medicine, Parker Medical Institute. Cancer Center e oncologista do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Ao criar condições que apoiam uma resposta imunitária antitumoral mais eficaz, estas partículas podem ajudar a desbloquear todo o potencial da imunoterapia no cancro da próstata, onde respostas sustentadas têm sido historicamente difíceis de alcançar”.
O próximo passo são os ensaios clínicos em humanos
Dr. Bradbury co-primeiro autor do estudo. Nabil Siddiqui, Li Zhang e Gabrielle DeLeon, que lideraram muitos dos estudos biológicos, mecanísticos e translacionais, juntamente com os Drs. As alunas de pós-graduação Nada Naguib e Rachel Lee, do laboratório de Wiesner, cuja cuidadosa síntese e caracterização das nanopartículas foram essenciais para o projeto.
“Este estudo reflete um esforço colaborativo entre vários laboratórios e não teria sido possível sem a dedicação, criatividade e persistência desta extraordinária equipa de investigação que ajudou a fazer avançar a ciência”, disse ele.
A equipe de pesquisa continua investigando essas partículas ultrapequenas de sílica como uma nova classe potencial de terapia contra o câncer, capaz de influenciar as vias inflamatórias, imunológicas e metabólicas ao mesmo tempo. O seu objetivo a longo prazo é avaliar a segurança e eficácia do tratamento em ensaios clínicos em humanos.
Dra. Michelle Bradbury e Ulrich Wiesner são inventores de patentes relacionadas à tecnologia descrita neste estudo.
A pesquisa foi financiada pelo Departamento de Defesa (PC220534); Através do National Cancer Institute, parte dos National Institutes of Health, concede os números R01CA253658, R01CA243085, U54CA199081, Cancer Center Support Grant (P30 CA008748) e financiamento do Cycle for Survival/Parker Institute.
