Cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh identificaram uma importante peça que faltava no mistério de longa data de como os tumores de melanoma evitam a morte e continuam a crescer.
Escrito esta semana ciênciaJonathan Alder, Ph.D., e colegas descrevem uma combinação de alterações genéticas que ajudam as células do melanoma a prolongar drasticamente a sua vida útil e a estimular o rápido crescimento do tumor. A descoberta pode remodelar a forma como os pesquisadores entendem o melanoma e apontar para novas estratégias de tratamento.
“Fizemos algo que ficou claro com base em pesquisas básicas anteriores e conectado a algo que estava acontecendo nos pacientes”, disse Alder, professor assistente de medicina pulmonar, alergia e cuidados intensivos na Pitts School of Medicine.
Telômeros ajudam a regular a vida útil de uma célula
Telômeros são capas protetoras localizadas nas extremidades dos cromossomos que ajudam a quebrar o DNA. Cada vez que uma célula saudável se divide, seus telômeros ficam um pouco mais curtos. Eventualmente, eles encolhem a ponto de a célula não poder mais se dividir.
Manter os telômeros no comprimento certo é importante para a saúde. Telômeros que se tornam muito curtos podem causar distúrbios associados ao envelhecimento prematuro e à morte precoce. Por outro lado, telômeros anormalmente longos estão frequentemente associados ao câncer.
Os cientistas sabem há muito tempo que os tumores de melanoma têm telômeros excepcionalmente longos, especialmente em comparação com muitos outros tipos de câncer.
“Existem algumas conexões especiais entre o melanoma e a manutenção dos telômeros”, diz Alder. “Para que um melanócito se transforme em câncer, o maior obstáculo é se imortalizar. Depois de fazer isso, estará a caminho do câncer.”
O elo genético perdido por trás do melanoma
A enzima telomerase alonga os telômeros, ajudando a proteger os cromossomos e evitando a morte das células. Na maioria das células saudáveis, a telomerase está inativa. Muitos cancros, no entanto, causam mutações no gene da telomerase conhecido como TERT para activar a enzima, que permite a divisão das células cancerígenas.
O melanoma é particularmente dependente desta estratégia. Cerca de 75% dos tumores de melanoma carregam mutações TERT que aumentam a produção e atividade da telomerase.
No entanto, havia um mistério. Mesmo depois de os investigadores terem introduzido mutações TERT nos melanócitos, ainda não conseguiram recriar os telómeros anormalmente longos encontrados nos tumores de melanoma. Isso sugeria que faltava outro fator importante.
Patra Chun-on, MD, uma internista que busca seu doutorado. No laboratório de Alder, esse elo perdido está pronto para ser descoberto. Com base em sua experiência em biologia do câncer e no crescente interesse pelos telômeros, ele investigou por que as mutações TERT por si só não são suficientes.
“A parte divertida desta história foi quando Patra se juntou ao meu laboratório”, disse Alder. “Ele me contatou e me disse que estava interessado em estudar o câncer. Eu disse a ele que estudo telômeros curtos, não telômeros longos. Isso continuou até que percebi que Patra nunca aceitaria um ‘não’ como resposta.”
TPP1 completa o quebra-cabeça
Trabalhos anteriores do laboratório de Alder identificaram mutações frequentes em uma proteína de ligação aos telômeros chamada TPP1 enquanto analisavam bancos de dados de mutações de câncer.
Chun-On descobriu que essas mutações TPP1 se assemelham muito às mutações TERT. Estes ocorreram na região promotora recentemente transcrita da TPP1 e aumentaram a produção de proteínas. Esta descoberta chamou imediatamente a atenção de Alder porque os cientistas já tinham demonstrado que a TPP1 aumenta a atividade da telomerase.
“Há mais de uma década, bioquímicos demonstraram que a TPP1 aumenta a atividade da telomerase num tubo de ensaio, mas nunca soubemos que isso realmente acontecia clinicamente”, disse ele.
Chun-On, que também está matriculado no doutorado. programa no Departamento de Saúde Ambiental e Ocupacional da Escola de Saúde Pública de Pitt, então introduziu formas mutadas de TERT e TPP1 nas células. Trabalhando juntas, as duas proteínas criam os telômeros excepcionalmente longos que caracterizam os tumores de melanoma.
Os resultados revelaram que o TPP1 é um fator ausente há muito tempo, escondido à vista de todos.
Novos alvos para futuros tratamentos de melanoma
As descobertas fornecem uma nova explicação sobre como o melanoma se desenvolve e sobrevive. Eles também identificam um sistema de manutenção de telômeros específico do câncer que pode se tornar um alvo promissor para terapias futuras.
Os autores adicionais do estudo são Angela M. Hinchey, Augustine A. Gil Silva, Ph.D., Elizabeth Rush, Cindy Sander, Brittany KN Senave, MD, MS, John M. Kirkwood, MD, Pitt, UPMC ou ambos; Holly C. Biel, Ph.D., e Olena M. Vask, Ph.D., ambas da Universidade da Califórnia, Santa Cruz; Carla J. Connelly, da Universidade Johns Hopkins; e Carol W. Greider, PhD, da Universidade da Califórnia, Santa Cruz e da Universidade Johns Hopkins.
A pesquisa foi apoiada pelas bolsas R35CA209974 e R01HL135062 do National Institutes of Health.
