No final de 2021, Amber Salzman foi entrevistada para um emprego que não tinha intenção de aceitar. Uma empresa start-up relativamente nova chamada Epicrispro Biotechnologies estava à procura de um executivo-chefe e estava interessada em avaliar Salzman – que tem décadas de experiência na indústria farmacêutica – para o cargo. Ele disse sim à reunião apenas como um favor a um recrutador que o ajudou a preencher um cargo importante em outra empresa em que trabalhava. Ingressar em uma start-up não era algo que o apaixonasse.
No meio da reunião, ele mudou de ideia. Salzman observou Stanley Cue, fundador da Epicrispr, desenhar diagramas em um quadro branco de que a empresa queria desenvolver uma terapia genética – não editando o código em si, mas alterando marcadores químicos ligados ao DNA, que poderiam ativar ou desativar genes. Salzman então perguntou a outro membro da equipe: “’Que doença estamos perseguindo?’ E ele disse: ‘FSHD’.
Como o envelhecimento altera os nossos genes – o enorme atlas epigenético dá a imagem mais clara até agora
Salzman conhecia bem a situação. FSHD, abreviação de distrofia muscular fascioscapuloumeral, é uma doença hereditária em que os problemas musculares começam na face e na parte superior do corpo e podem se espalhar para outras partes do corpo, às vezes exigindo o uso de uma cadeira de rodas. O marido de Salzman há mais de 35 anos tem vários primos e uma avó com a doença, embora ela própria não a tenha herdado.
A experiência de sua família com o transtorno sempre esteve em sua mente, mas Salzman nunca viu uma maneira de diferenciá-la de sua posição anterior: “Na época, ninguém realmente entendia o que o causava”. Mas uma conversa com Epicrispr deu-lhe a oportunidade de combater a doença.
Ele aceitou a oferta para se tornar o CEO da empresa. Ao fazer isso, Salzman se junta a um grupo especial de desenvolvedores de medicamentos que tentam desenvolver uma técnica chamada edição epigenética direcionada. A ideia é remover ou adicionar marcadores epigenéticos – basicamente grupos químicos que ficam no DNA (e nas proteínas enroladas em torno dele). Dependendo de qual grupo químico está presente ou ausente, os genes podem ser ativados ou desativados.
Alguns medicamentos existentes afetam os marcadores epigenéticos, mas atuam de forma ampla e carecem de especificidade. Este novo grupo de cientistas encontrou formas de alterar com precisão marcadores epigenéticos que afetam genes específicos. A Epicrispro, com sede em South San Francisco, Califórnia, é uma das várias empresas que trabalham nessas terapias. No Congresso Internacional de Pesquisa sobre FSHD, realizado no final de junho em Chicago, Illinois, tornou-se o primeiro a anunciar dados de um ensaio de edição epigenética.
Os marcadores epigenéticos têm um enorme impacto na forma como as nossas células interpretam o DNA. Alterar tags epigenéticas em um genoma é semelhante a usar uma mesa de mixagem de áudio para soar como o trabalho do compositor Franz Schubert ou da estrela pop Taylor Swift, diz o biólogo Fyodor Uranov, da Universidade da Califórnia, Berkeley. Urnov ajudou a ser pioneiro no uso de várias tecnologias de edição genética e foi cofundador da Tune Therapeutics, uma empresa de edição epigenética em Seattle, Washington.
Edição epigenética: do conceito à clínica
As ferramentas utilizadas nesta nova era de edição epigenética oferecem uma reviravolta na edição genética padrão, que utiliza o sistema CRISPR para cortar o DNA. Esse sistema é preciso, mas ainda assim pode causar cortes mal colocados, que podem perturbar ou danificar genes. “A edição epigenética é um conceito realmente interessante para a terapêutica porque não há possibilidade de atingir mutações de DNA como na edição genética”, explica Jessica Tyler, bióloga molecular da Weill Cornell Medicine, na cidade de Nova York.
A maioria das plataformas de edição epigenética, em vez de modificar o próprio DNA, modifica marcadores ligados ao DNA. Isto é considerado seguro por duas razões: primeiro, o sistema não pode cortar por engano no lugar errado e, segundo, reduz a possibilidade de o ADN se reorganizar – o que é um risco sempre que o ADN se quebra. Além disso, experimentos pré-clínicos em células humanas mostram que as alterações epigenéticas são reversíveis.
Mas as forças epigenéticas são poderosas e os investigadores devem proceder com cautela, diz Ian Jolley, principal bioeticista do Centro de Genómica e Política da Universidade McGill, em Montreal, Canadá. “A regulação epigenética desempenha um papel central no desenvolvimento e na reprodução”, diz ele. A comunidade precisa de garantir que as terapias epigenéticas são administradas de forma segura e sem consequências indesejadas, diz ele.
absolutamente certo
Em 2012 e 2013, vários grupos independentes publicaram uma série de artigos descrevendo o método original de edição CRISPR-Cas9 e suas aplicações.1–3. No CRISPR convencional, um RNA guia encontra a sequência alvo no genoma e uma enzima Cas9 então corta o DNA. As descobertas atraíram a atenção generalizada pelo seu potencial para reescrever o DNA. Mas na altura, a maioria das pessoas pode não ter percebido que os biólogos já estavam a pensar em como adaptar a edição CRISPR para modificar a expressão genética em vez de quebrar ou reescrever o código genético.
Um desses biólogos foi Qi, que trabalhou no laboratório da pioneira do CRISPR, Jennifer Dudner, na Universidade da Califórnia, Berkeley. Ele queria saber como controlar a programação de uma célula, sem alterar seu código.
Ele abriu seu laboratório na Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF) e começou a trabalhar em como modificar o sistema CRISPR-Cas9 para que ele ainda se prendesse ao DNA alvo, mas não cortasse a sequência quando a alcançasse. Em 2013, Qi e seus colegas, incluindo os bioquímicos Jonathan Weissman, também na UCSF na época, e Doudna, chegaram a uma modificação que conseguiu exatamente isso.4. Eles chamaram o Cas9 reconstituído de “morto” porque faltava a atividade normal de corte enzimático.
Primeira no mundo: terapia de rejuvenescimento celular testada novamente em uma pessoa
Em seguida, a equipe implantou um RNA guia para guiar o Cas9 morto até o local correto, junto com uma proteína que pode ativar e desativar a expressão genética. Os testes mostraram que o sistema funcionava em células humanas e era altamente específico5. “Foi quando soubemos que era uma ferramenta transformadora”, disse Weissman, que agora trabalha no Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge.
Pouco depois da publicação desses artigos seminais, Qi mudou seu laboratório para a Universidade de Stanford, na Califórnia. Lá, ele continuou a melhorar o sistema Cas9 morto e encontrou uma versão menor – chamada Cas12F – que poderia ser entregue mais facilmente às células (a proteína Cas9 típica das bactérias é relativamente grande).
Qi e seus colegas encontraram Cas12F em archaea, organismos que se assemelham a bactérias em alguns aspectos, mas são evolutivamente distintos e possuem paredes celulares diferentes. Enquanto o Cas9 é composto por cerca de 1.300 aminoácidos, o Cas12F consiste em cerca de 500. Para entregar a carga às células, a receita do Cas12F morto é codificada num vírus, conhecido como vírus adeno-associado, que se pensa ser inofensivo para o corpo. O vírus é injetado no corpo e as células produzem Cas12F. A proteína então atua nos marcadores epigenéticos alvo.
Enquanto isso, a empresa cofundada por Weissman, Enchroma em Boston, Massachusetts, fez melhorias em outro componente do sistema: o componente metiltransferase, que modifica marcadores epigenéticos. A empresa não revelou qual está usando, mas afirma que é eficiente e pequeno. “Acho que isso faz parte do nosso molho secreto, francamente”, diz Jenny Marlow, diretora de desenvolvimento da Enchroma.
Experimente o tratamento
Em 2025, uma equipe que incluía cientistas da nChroma publicou um estudo em ratos e macacos mostrando que seu método funcionava.6. O sistema de edição epigenética da equipe, encapsulado em nanopartículas lipídicas e administrado por via intravenosa, pode interromper a produção de uma proteína chamada PCSK9, que promove o colesterol “ruim”. Uma única injeção reduziu os níveis desse tipo de colesterol nos macacos em cerca de 70%.
Outras terapias de edição epigenética estão entrando em ensaios clínicos. Em janeiro, a nChroma começou a administrar a primeira dose de um silenciador epigenético experimental contra o vírus da hepatite B a pessoas com infeção crónica. Segundo a Organização Mundial de Saúde, estima-se que 240 milhões de pessoas em todo o mundo tenham hepatite B crónica – que pode levar à insuficiência hepática e ao cancro. Existe uma vacina, mas os dados de 2019 sugerem que 15% das crianças em todo o mundo não estão totalmente vacinadas e um número crescente de pais em países como os Estados Unidos está a recusá-la para os seus filhos devido à desinformação sobre saúde.
Para piorar a situação, os medicamentos existentes não conseguem eliminar completamente a hepatite B do corpo porque o agente patogénico tem um truque desagradável: pedaços do seu genoma integram-se no ADN de uma pessoa e a partir daí produzem proteínas que alteram o sistema imunitário contra ele.
