O fentanil se tornou uma das drogas mais mortais nos Estados Unidos. Todos os anos, o fentanil e os opioides sintéticos relacionados são responsáveis por mais mortes do que os acidentes de carro e a violência armada juntos. Em doses elevadas, estes medicamentos perturbam o funcionamento normal do cérebro e podem suprimir os sinais que controlam a respiração, muitas vezes levando a overdoses fatais. Embora os medicamentos possam reverter uma overdose, eles devem ser administrados rapidamente para serem eficazes.
Os pesquisadores da Scripps Research estão agora explorando uma estratégia diferente. Em vez de tratar uma overdose depois que ela acontece, eles desenvolveram uma vacina experimental projetada para impedir que o fentanil chegue ao cérebro.
Resultados, publicados Revista de Química Medicinalindicam que a vacina pode fornecer proteção não apenas contra o fentanil, mas também contra uma ampla gama de “medicamentos exclusivos” relacionados ao fentanil. Essas versões modificadas são frequentemente criadas para aumentar a potência ou ajudar os fabricantes a evitar detecção e regulamentação.
“O que este estudo nos mostra é que não precisamos nos atualizar com cada nova droga sintética que surge”, disse o autor sênior Kim Janda, Eli R. Callaway, professor júnior de química da Scripps Research. “Ao treinar o sistema imunológico para reconhecer toda a classe do fentanil – não apenas estruturas individuais – podemos ficar à frente dos traficantes de drogas ilegais.”
Uma nova abordagem à resistência ao fentanil
Os cientistas trabalharam durante anos em vacinas que desencadeiam a produção de anticorpos capazes de se ligar ao fentanil na corrente sanguínea antes que este possa afetar o cérebro. O laboratório de Zander já desenvolveu vacinas candidatas visando tanto o fentanil quanto a heroína.
No entanto, a maioria dos projetos de vacinas depende do próprio medicamento ou de uma molécula semelhante a ele para treinar o sistema imunológico. Esta abordagem apresenta dois grandes desafios. Primeiro, os medicamentos envolvidos são altamente regulamentados, dificultando a investigação e o desenvolvimento. Em segundo lugar, a resposta imunitária tende a ser altamente específica, o que significa que só consegue reconhecer o medicamento exato utilizado na vacina.
“À medida que o panorama do fentanil evolui, os fabricantes de medicamentos do mercado negro estão constantemente a apresentar novas versões para contornar as regulamentações e evitar a detecção no rastreio padrão”, disse Janda. “Precisamos de contramedidas que funcionem contra todas essas variantes futuras de uma só vez, e não apenas uma de cada vez”.
Testando um projeto de vacina não convencional
Em pesquisas anteriores, a equipe de Janda desenvolveu uma forma modificada de fentanil que eliminou muitos dos efeitos colaterais prejudiciais da droga, mantendo ao mesmo tempo seus efeitos analgésicos. Para o novo estudo, os pesquisadores investigaram se uma molécula relacionada poderia servir de base para uma vacina.
A molécula compartilhava algumas propriedades com o fentanil, mas tinha uma estrutura central fundamentalmente diferente.
“Quando começámos a testar esta molécula como componente de vacina, não sabíamos realmente se funcionaria”, disse Arran Stewart, investigador associado do laboratório Janda e primeiro autor do estudo. “A sabedoria convencional diz que para fazer com que o sistema imunológico reconheça o fentanil, é necessário usar algo que se pareça com o fentanil. Estávamos fazendo o oposto.”
Para testar a ideia, a equipe anexou a molécula modificada a uma proteína transportadora e administrou aos ratos quatro doses da vacina durante um período de oito semanas.
Os resultados surpreenderam os pesquisadores. Sem exigir uma correspondência exacta com a estrutura do fentanilo, o sistema imunitário desenvolveu anticorpos que reconheceram uma assinatura molecular mais ampla partilhada por muitos compostos relacionados com o fentanilo.
Proteção mais ampla contra variantes de fentanil
Quando os cientistas avaliaram os anticorpos contra vários medicamentos desenhados com fentanil, a vacina demonstrou a ampla proteção que esperavam alcançar.
Os anticorpos reconheceram fortemente o fentanil, bem como várias formas perigosas, incluindo carfentanil, China White, acetilfentanil e furanilfentanil. Ao mesmo tempo, não ligaram os opioides médicos comumente usados, como morfina, oxicodona, remifentanil e alfentanil.
O efeito protetor também foi evidente em experimentos com animais. Os ratos que receberam a vacina mantiveram a respiração quase normal mesmo após a administração de uma dose de fentanil que normalmente causaria depressão respiratória grave.
Os investigadores também descobriram que os níveis de fentanilo nos cérebros dos ratos vacinados eram cerca de 70% mais baixos do que nos ratos que não receberam a vacina.
Potenciais aplicações futuras
A vacina ainda precisa passar por testes clínicos para determinar se é segura e eficaz para humanos. No entanto, Janda acredita que a plataforma poderá eventualmente ajudar a proteger as pessoas inscritas em programas de recuperação de abuso de substâncias e outras que enfrentam um elevado risco de exposição ao fentanil.
“O potencial de saúde pública aqui é significativo”, disse Janda. “Mas a lição é também que podemos conceber vacinas que reconheçam uma classe inteira de medicamentos, e não apenas um único medicamento”.
O estudo, intitulado “Redefinindo o reconhecimento imunológico a drogas: uma arquitetura molecular radicalmente redesenhada permite ampla proteção da classe do fentanil”, foi de autoria de Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou e Rachel Steinhardt, todos da Scripps Research.
O trabalho foi apoiado pela Sadek Family Foundation.
