As doenças autoimunes são diagnosticadas com mais frequência em mulheres do que em homens, e uma nova pesquisa do Instituto Garvan de Pesquisa Médica e da UNSW Sydney pode ajudar a explicar o porquê. As doenças autoimunes ocorrem quando o sistema imunológico atinge erroneamente os próprios tecidos saudáveis do corpo. O lúpus, por exemplo, pode afectar nove mulheres para cada homem, mas os factores genéticos por detrás desta diferença surpreendente são pouco compreendidos.
Os pesquisadores já identificaram mais de 1.000 interruptores genéticos que fazem com que as células imunológicas femininas e masculinas se comportem de maneira diferente. Estas diferenças parecem contribuir para uma maior actividade nas vias relacionadas com a inflamação nas mulheres, oferecendo uma nova explicação biológica para a razão pela qual as mulheres podem ser mais susceptíveis a doenças auto-imunes.
Conclusão, publicada em Jornal Americano de Genética HumanaFornecer mais evidências de que as doenças podem desenvolver-se e manifestar-se de forma diferente em homens e mulheres. Reforçam também a importância de incluir ambos os géneros na investigação médica, que historicamente tem dependido fortemente de grupos de estudo masculinos.
“As nossas descobertas sugerem que o sistema imunitário deve ser estudado tendo em mente o sexo. Embora saibamos que homens e mulheres têm sistemas imunitários diferentes, muitos estudos ignoram estas diferenças, o que pode limitar o quão bem compreendemos a doença e, por sua vez, levar a preconceitos nas escolhas de tratamento”, diz o Dr. Seyhan Yazer de Garvan, o primeiro autor do estudo.
Estudando células imunológicas uma por uma
Durante anos, os pesquisadores que estudaram as diferenças imunológicas entre os sexos foram limitados pela tecnologia. A análise tradicional do sangue em massa mede a atividade média em uma mistura de muitas células, o que pode mascarar diferenças importantes no comportamento de tipos específicos de células.
Novas tecnologias unicelulares tornaram possível examinar células imunológicas individuais com mais detalhes. De acordo com os pesquisadores, este é o primeiro estudo a examinar as diferenças imunológicas masculinas e femininas em uma resolução unicelular em grande escala.
A equipe sequenciou mais de 1,25 milhão de células mononucleares do sangue periférico, que são células do sistema imunológico que circulam na corrente sanguínea, de cerca de 1.000 pessoas saudáveis. Os participantes pertenciam ao grupo OneK1K, um importante projeto de pesquisa australiano projetado para investigar como a genética influencia as células imunológicas individuais em uma grande população.
Quando os investigadores compararam os perfis celulares de homens e mulheres, surgiram diferenças claras. Os homens têm maiores quantidades de monócitos, células do sistema imunológico que atuam como respostas precoces às ameaças. Sua atividade genética também estava mais fortemente focada na manutenção celular fundamental e na produção de proteínas.
Em comparação, as mulheres tinham números mais elevados de células B e células T reguladoras. Suas células imunológicas também mostraram muita atividade genética associada a vias inflamatórias.
“Embora este perfil imunológico altamente reativo dê às mulheres uma vantagem no combate a infecções virais, ele traz uma compensação biológica: uma maior suscetibilidade a doenças autoimunes. Por outro lado, as células imunológicas masculinas estão menos preparadas para a inflamação, tornando os homens geralmente mais vulneráveis a infecções e cânceres não reprodutivos”, diz a coautora sênior Dra. Sarah Ballouze, palestrante sênior da UNSW.
Um sistema imunitário mais reativo pode proporcionar uma proteção valiosa porque está mais preparado para responder a ameaças reais. No entanto, manter esse elevado estado de prontidão também pode aumentar a probabilidade de “fogo amigo” imunológico, no qual o corpo ataca erroneamente os seus próprios tecidos saudáveis e desencadeia doenças autoimunes.
Mais de 1.000 mudanças genéticas revelam um padrão oculto
O exame de células individuais permitiu aos pesquisadores detectar diferenças genéticas específicas de gênero que não puderam ser observadas em estudos anteriores usando amostras de sangue em massa.
A equipe se concentrou em interruptores genéticos que funcionam em um sexo, mas não no outro. Conhecidos como ‘loci de características quantitativas de expressão’, essas opções podem ser consideradas controles de volume que influenciam a intensidade com que genes específicos são ativados ou reprimidos.
Os pesquisadores muitas vezes acreditam que as diferenças entre os sistemas imunológicos masculino e feminino são em grande parte impulsionadas pelos cromossomos sexuais X e Y. Novas descobertas desafiaram essa expectativa.
As alterações genéticas específicas do sexo estavam muito menos concentradas nos cromossomas sexuais do que os investigadores previam. Em vez disso, a maioria estava localizada em autossomos, cromossomos não sexuais compartilhados por homens e mulheres. No geral, os investigadores identificaram mais de 1.000 interruptores genéticos específicos do sexo nestas regiões.
Pistas genéticas sobre por que o lúpus afeta mais mulheres
Alguns desses controles genéticos estavam diretamente ligados a doenças autoimunes.
Os pesquisadores identificaram variantes específicas que afetam a expressão feminina de dois genes associados ao lúpus eritematoso sistêmico. Esta descoberta pode ajudar a explicar porque é que o lúpus ocorre cerca de nove vezes mais frequentemente nas mulheres do que nos homens.
A genética por si só não determina o risco autoimune. Outras influências, incluindo os hormônios, também desempenham um papel importante. No entanto, estas diferenças genéticas parecem estabelecer um ponto de partida biológico específico que pode influenciar a suscetibilidade de um indivíduo às doenças.
“Esta é a primeira vez que demonstramos que estas diferenças ocorrem ao nível do controlo genético, proporcionando uma nova camada de conhecimento sobre a imunidade humana”, diz o Dr. Ballouz. “Tendo demonstrado que os genes femininos são fortemente enriquecidos nas vias de inflamação, temos agora outra razão biológica para explicar por que o sistema imunitário pode atacar mais facilmente e erroneamente os próprios tecidos do corpo nas mulheres”.
Rumo a terapias autoimunes mais personalizadas
As descobertas também podem ter implicações para pessoas que sofrem de doenças autoimunes, como o lúpus. Os tratamentos atuais não funcionam igualmente bem para todos, e muitas terapias comumente usadas suprimem em grande parte a atividade imunológica em todo o corpo.
Ao identificar vias genéticas distintas envolvidas na imunidade masculina e feminina, a investigação aponta para um futuro em que os tratamentos podem ser direccionados com mais precisão para a forma específica da doença de um paciente, em vez de enfraquecer amplamente todo o sistema imunitário.
“Nossas descobertas fornecem fortes evidências de que as doenças autoimunes femininas e masculinas podem não ser iguais, e a forma como devemos tratá-las não é necessariamente a mesma. Atualmente, os médicos contam com uma abordagem de tratamento única para a maioria das doenças autoimunes – é necessária uma abordagem mais inclusiva”, diz o Dr.
“Se quisermos concretizar o potencial da medicina de precisão, precisamos de compreender estas variáveis biológicas fundamentais”, diz o professor Joseph Powell, co-autor sénior e diretor do Programa de Genómica Translacional de Garvan. “O tratamento deve ser adaptado não apenas à doença, mas também à forma como o sistema imunológico do paciente funciona no nível genético inicial.”
Dr. Ceyhan Yazar é professor adjunto na St Vincent’s Clinical School, Faculdade de Medicina e Saúde, UNSW Sydney. Dra. Sarah Ballouze é professora sênior na Escola de Ciência da Computação e Engenharia da UNSW. O professor Joseph Powell é diretor do Instituto de Genômica e Saúde da UNSW.
