Pesquisadores do Baylor College of Medicine desenvolveram um medicamento experimental chamado CS18 que pode ajudar os tratamentos de câncer a atuarem contra tumores que se tornaram resistentes à terapia. O estudo, publicado em avanço da ciênciaFornece evidências preliminares que apoiam investigações adicionais do CS18 como um potencial tratamento futuro contra o câncer.
“A resistência terapêutica é um grande obstáculo para alcançar um tratamento eficaz e sustentável do câncer”, disse o autor correspondente, Dr. Wei-Chin Lin, professor de medicina – hematologia e oncologia e biologia molecular e celular em Baylor. “Embora alguns tratamentos sejam inicialmente eficazes, muitos pacientes eventualmente recaem porque as células cancerígenas podem ativar vias biológicas compensatórias e convergentes que lhes permitem superar os efeitos tóxicos do tratamento, promovendo a sobrevivência”.
Visando redes de sobrevivência ao câncer
Em vez de se concentrarem numa única via do cancro, os investigadores planearam desenvolver um medicamento que pudesse interferir simultaneamente com o centro de controlo mais amplo envolvido em múltiplos processos de promoção do cancro. O seu alvo era a proteína 1 de ligação à topoisomerase IIß (TopBP1), que a equipa descreve como um “quadro de comando biológico” porque ajuda a regular múltiplas vias associadas ao crescimento e sobrevivência do cancro.
Os investigadores queriam determinar se a interrupção deste ponto de controlo central poderia produzir respostas de tratamento duradouras e ajudar a superar a resistência.
“De todos os ‘interruptores biológicos’ no TopBP1, o interruptor BRCT7/8 interage com vários reguladores-chave do desenvolvimento do câncer, incluindo MIZ1, um repressor do driver de câncer MYC; mutante p53, que pode adquirir funções de promoção do câncer; e PLK1 e CIP2A, proteínas que ajudam as células cancerígenas a sobreviver e se dividir”, disse Lin, membro do Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. Disse. “No geral, essas diversas funções estabelecem o TopBP1-BRCT7/8 como um alvo promissor para intervenção”.
Desenvolvendo CS18
Para encontrar compostos capazes de bloquear o BRCT7/8, os investigadores analisaram milhares de produtos químicos utilizando uma combinação de modelação computacional e experiências de laboratório. Esta descoberta levou à identificação de um composto denominado 3B6.
A equipe então modificou o 3B6 e testou diversas versões da molécula, identificando finalmente o CS18 como o candidato mais eficaz.
“Quando o CS18 se liga ao BRCT7/8, as atividades promotoras de câncer do MYC e do mutante p53 foram reduzidas, as proteínas envolvidas no reparo do DNA tornaram-se menos ativas e as células cancerígenas tiveram maior probabilidade de morrer”, disse Lin. “Além disso, o CS18 aumentou a atividade dos genes que previnem o crescimento descontrolado do câncer. No geral, o CS18 parece reduzir muitas das defesas que ajudam as células cancerígenas a escapar da terapia”.
Ensaio CS18 em vários tipos de câncer
Os pesquisadores observaram esses efeitos em vários tipos de células cancerígenas, incluindo câncer de mama triplo negativo, câncer de ovário, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas de pulmão e leucemia mieloide aguda. CS18 também foi menos tóxico para células não cancerosas.
Os resultados tornaram-se particularmente notáveis quando o CS18 foi combinado com medicamentos contra o cancro já em uso. A combinação de CS18 com tratamentos como inibidores de PARP ou osimertinib destruiu as células cancerígenas de forma mais eficaz do que qualquer tratamento utilizado isoladamente.
“No caso de células de câncer de pulmão que já eram resistentes ao osimertinibe, a adição de CS18 restaurou a sensibilidade das células ao osimertinibe, levando ao aumento da morte das células cancerígenas”, disse Lin. “Observamos uma redução significativa no crescimento do tumor no modelo animal, sem perda significativa de peso ou outros sinais de toxicidade”.
Uma possível estratégia contra a resistência aos medicamentos
Com base nestas descobertas, os investigadores sugerem que o CS18 merece um maior desenvolvimento como um componente potencial de terapias combinadas contra o cancro. Tais tratamentos poderiam potencialmente ajudar a prevenir o surgimento de resistência ou fazer com que os cancros resistentes respondessem novamente à terapia.
Outros colaboradores para este trabalho incluem Fang-Tsir Lin, Kang Liu, Yang Xiao, Lidija A. Wilhelm Garan e Helena Foley-Cossey, todos do Baylor College of Medicine. Shuu-Jiyuan Lin está na Universidade Médica de Taipei.
Este trabalho foi apoiado por bolsas do National Institutes of Health (R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 e T32GM136560) e bolsas do Departamento de Defesa (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226). W81XWH-22-1-0534 e HT9425-24-1-0045). Apoio adicional foi fornecido pelo Prêmio Piloto do Centro Rivkin para Câncer de Ovário e uma bolsa do Ministério de Ciência e Tecnologia de Taiwan (MOST 107-2635-B-038-001).
