CRISPR torna o câncer de próstata vulnerável à imunoterapia

A maioria dos tumores de próstata são considerados “resfriados imunes” porque atraem muito poucas células T (um tipo de célula imunológica). Sem células T suficientes entrando no tumor, a imunoterapia tem poucas chances de funcionar. Em estudos de laboratório, os cientistas usaram uma ferramenta baseada em CRISPR para alterar o RNA dentro das células cancerígenas da próstata, tornando efetivamente os tumores mais visíveis e atraentes para as células imunitárias que combatem o cancro.

As descobertas, publicadas em Engenharia Biomédica da Naturezamostraram que a tecnologia melhorou a resposta dos tumores de próstata à terapia de checkpoint imunológico em camundongos. Mais células imunológicas entraram nos tumores, onde atacaram e destruíram as células cancerígenas.

“A imunoterapia é uma forma monumentalmente diferente de tratar o cancro, e uma excelente forma porque não é necessário dar aos pacientes medicamentos terríveis que matam o cancro, mas que prejudicam as células saudáveis ​​no processo”, disse Eric J. Wagner, PhD, co-autor do estudo da Universidade de Medicina de Rochester. “O problema é que alguns tipos de câncer respondem bem à terapia imunológica, mas outros desenvolvem resistência ou nem respondem. Nossa ferramenta fortalece a capacidade do sistema imunológico de fazer o câncer desaparecer e pode ser usada em conjunto com imunoterapias existentes na próstata e, potencialmente, em outros tipos de tumores imunes ao resfriado”.

Por que o câncer de próstata resiste à imunoterapia

O trabalho surgiu de uma descoberta que a equipe de Wagner fez há 12 anos. Ao estudar o glioblastoma (câncer no cérebro), os pesquisadores descobriram que muitos mRNAs (RNAs mensageiros) nas células tumorais eram mais curtos que o normal. Estudos posteriores do grupo de Wagner e de outros cientistas mostraram que este encurtamento ocorre em muitos tipos de cancro e pode ajudar os tumores a adaptarem-se, sobreviverem e escaparem ao tratamento.

O mRNA transporta instruções genéticas do DNA para o mecanismo de produção de proteínas da célula, que transforma as informações em proteínas de que o corpo necessita para funcionar. Os mRNAs encurtados tendem a ser mais estáveis. Tal como os animais que se tornam mais pequenos para protecção (pense em ouriços e pangolins), os ARNm compactos têm menos área de superfície exposta e são menos propensos a serem “comidos” por enzimas dentro da célula.

Os mRNAs curtos também são mais difíceis de serem regulados pelas células. Porque permanecem activos durante períodos mais longos, podem continuar a produzir grandes quantidades de proteínas e podem espalhar os seus efeitos sem controlos celulares normais.

O sinal imunológico que as células cancerígenas destroem

Uma das razões pelas quais um tumor pode ficar imune ao resfriado é a perda do complexo MHC-1. Este complexo atua como um sinal molecular que ajuda as células T a reconhecer as células tumorais. Sem ele, as células malignas tornam-se muito mais difíceis de serem identificadas e mortas pelo sistema imunológico.

Os investigadores descobriram uma cadeia de eventos que ajuda a explicar como o cancro da próstata desliga este sinal:

• Existe uma proteína específica (SPSB1) que destrói o complexo MHC-1.
• No câncer de próstata, o mRNA que contém as instruções para criar essa proteína é encurtado. Consequentemente, produz mais proteína.
• Mais proteína SPSB1 significa menos complexo MHC-1.
• Menos complexo MHC-1 torna a terapia imunológica inútil, porque não há ímã para atrair células T para o tumor.

CRISPR restaura o ímã imunológico do tumor

A equipe de pesquisa colaborativa, liderada por cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade Duke, criou uma terapia inédita projetada para restaurar o comprimento normal do mRNA que produz o SPSB1. Usando um sistema CRISPR Cas13 baseado em RNA, os pesquisadores forçaram o mRNA encurtado do SPSB1 a se alongar novamente.

As ferramentas CRISPR geralmente funcionam cortando DNA ou RNA. Neste caso, contudo, o sistema foi concebido para se ligar a uma secção específica do ARNm em vez de o cortar. Ao ligar-se a esse local, a ferramenta evitou que as células cancerígenas alcançassem e encurtassem a extremidade, ou cauda, ​​da molécula.

Manter o mRNA em seu comprimento normal e mais longo reduziu a quantidade de proteína SPSB1 produzida pelas células cancerígenas. Isso permitiu o retorno do complexo MHC-1.

Depois que o complexo MHC-1 foi restaurado, a terapia do ponto de controle imunológico tornou-se muito mais eficaz contra os tumores da próstata. Os pesquisadores também realizaram uma análise detalhada dos resultados e não encontraram efeitos detectáveis ​​fora do alvo do tratamento experimental com CRISPR.

“Ninguém nunca fez isso antes. É um excelente modelo pré-clínico que mostra que os mRNAs podem ser forçados a se alongar novamente e, quando isso acontece, há benefício terapêutico”, disse Wagner, professor de Bioquímica e Biofísica e codiretor do Centro de Biologia de RNA. “O câncer é muito inteligente em evoluir, mas não é um mágico. Se conseguirmos atingi-lo com imunoterapia e outra droga sinérgica que aumente a resposta imunológica, poderemos potencialmente curá-lo. Ele não será capaz de evoluir rápido o suficiente.”

Testando a tecnologia em outros tumores resfriados

Wagner, que também é membro do programa de pesquisa em Genética, Epigenética e Metabolismo do Wilmot Cancer Institute, planeja agora investigar se a abordagem pode funcionar em outros tipos de câncer imunológico resfriado.

Sua equipe recebeu recentemente financiamento piloto do Wilmot e Roswell Park Comprehensive Cancer Center para testar a tecnologia no câncer de pâncreas, outro tipo de tumor que muitas vezes responde mal à imunoterapia.

A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde.