Os medicamentos GLP-1 transformaram o tratamento da obesidade, diabetes e doença hepática gordurosa nos últimos anos. Os medicamentos, vendidos como Ozempic, Vegovy, Monzaro e Zepbound, podem ajudar os pacientes a perder peso substancial, ao mesmo tempo que ajudam a controlar o açúcar no sangue.
Mas estes medicamentos também podem causar problemas. Alguns pacientes apresentam náuseas e outros efeitos colaterais gastrointestinais. Como os medicamentos GLP-1 reduzem o apetite e a ingestão de alimentos, também podem contribuir para deficiências nutricionais e perda muscular, aumentando potencialmente o risco de fraqueza e outros problemas de saúde a longo prazo.
Pesquisadores da UC Berkeley estão agora investigando uma estratégia muito diferente para o tratamento da obesidade e do diabetes. Em vez de reduzir a quantidade de energia que uma pessoa consome, a sua abordagem visa aumentar a quantidade de energia utilizada pelo corpo, aumentando a atividade metabólica.
Uma maneira diferente de buscar a perda de peso
Em um estudo publicado em 21 de agosto progresso da ciência, A equipe relata que um composto molecular chamado ácido 5-tetradeciloxi-2-furóico (TOFA) pode interferir na produção de lipídios como colesterol e triglicerídeos. Além disso, ativa genes que incentivam as células a usar a gordura como combustível e a produzir mais energia.
Em experimentos realizados em ratos, o TOFA melhorou a sensibilidade à insulina e o controle da glicose, reduziu os níveis de triglicerídeos e melhorou os sintomas da doença hepática gordurosa. Quando ratos obesos foram tratados com este composto, a sua gordura diminuiu, enquanto nenhuma redução significativa foi observada na massa muscular magra.
“O peso corporal responde a duas alavancas: consumir menos calorias ou gastar mais energia”, disse Anders Nairn, professor de biologia metabólica e nutrição na UC Berkeley e autor sênior do estudo. “Os GLP-1 funcionam quase perfeitamente no primeiro, então fomos atrás do segundo.”
Revivendo um composto descoberto há décadas
O TOFA foi descoberto inicialmente na década de 1970 e pertence a um grupo de compostos conhecidos como inibidores de ACC. Esses compostos reduzem a produção de lipídios no corpo.
Vários inibidores do ACC avançaram para ensaios clínicos de estágio intermediário, mas nenhum foi aprovado para tratar doenças metabólicas. Uma limitação significativa é que muitos destes compostos podem aumentar os níveis de triglicerídeos, aumentando o risco cardiovascular.
A equipe da UC Berkeley descobriu que o TOFA se comporta de maneira diferente. Além de atuar como um inibidor de ACC, ativa PPARα e PPARδ, receptores celulares que ativam genes envolvidos na absorção de gordura e na queima de energia.
Em ratos, esse efeito aumentou o uso de energia em até 18%, sem tornar os animais mais ativos fisicamente ou aumentar a temperatura corporal. Os investigadores também descobriram que o TOFA não causou os aumentos nos triglicéridos observados com alguns outros inibidores do ACC, possivelmente devido aos seus efeitos combinados na produção de lípidos e no metabolismo energético.
“O TOFA parece envolver uma resposta metabólica coordenada”, disse o primeiro autor do estudo, Justin Y. Lee, que conduziu a pesquisa como estudante de doutorado e pós-doutorado na UCSF. Estudante em Berkeley. “Não está apenas bloqueando a síntese lipídica. Também está ativando vias de gasto de energia que podem ajudar o corpo a lidar com o excesso de lipídios e glicose de forma mais eficaz”.
Um composto teve melhor desempenho do que uma abordagem de dois medicamentos
Os pesquisadores também testaram se poderiam reproduzir os efeitos do TOFA com dois compostos diferentes. Eles deram aos ratos um composto destinado a suprimir a produção de lipídios e outro para aumentar o gasto energético.
Essa combinação não melhorou a saúde metabólica geral de forma tão eficaz como o TOFA, sugerindo que a combinação específica de ações do TOFA pode ser importante para os seus efeitos.
A equipe investigou então se o TOFA poderia ser combinado com os medicamentos GLP-1 existentes. Estes incluem semaglutida, vendida sob as marcas Ozempic ou Vegovy, e tizapeptídeo, vendido sob as marcas Monjaro e Zepbound.
Em camundongos, a combinação de TOFA com esses medicamentos GLP-1 levou a melhorias maiores no peso corporal, controle da glicose, níveis de insulina e triglicerídeos do que qualquer tratamento isolado.
“Em nossos experimentos combinados, o TOFA funcionou de forma aditiva ou sinérgica com os inibidores de apetite GLP-1, por isso o vemos como um complemento e não como um substituto”, disse Näär.
Testes em humanos ainda são necessários
Apesar dos resultados promissores, os investigadores sublinham que o TOFA até agora só foi estudado em animais. Sua segurança e eficácia em humanos permanecem desconhecidas e precisarão ser avaliadas em estudos futuros.
Com o apoio do ecossistema de empreendedorismo em ciências biológicas de Berkeley, incluindo Nucleate e Berkeley SkyDeck, os pesquisadores formaram uma empresa chamada ReRx Therapeutics para ajudar a avançar a pesquisa em direção ao uso potencial em pacientes.
A pesquisa foi financiada por fundos discricionários da UC Berkeley, com apoio adicional do UCSF Liver Center e do Núcleo de Fenotipagem Animal da Universidade de Michigan.
Autores adicionais incluem Chi Zhu, Melissa A. Boldridge, Rachel L. Stark, Lei Xu, Federico Gonzalez, Xin Tang, Kaitlyn T. Dang e Kuk Sun de Berkeley; Gracia Bonilla, Kashish Chetal e Ruslan I. Sadreyev do Hospital Geral de Massachusetts; Kosuke Watari e Michael Karin, da Universidade da Califórnia, San Diego; Christina Papa e Bilal N. do Helmholtz Center Munique. Xeque; Prabha Ibrahim da ReRx Therapeutics.
