A imunoterapia contra o câncer mudou drasticamente a forma como os médicos tratam muitas formas de câncer, mas o câncer de pâncreas permanece particularmente resistente a esses avanços. Um grande obstáculo é o ambiente que se desenvolve em torno dos tumores pancreáticos. Esses tumores geralmente criam um microambiente tumoral “frio” que impede que as células imunológicas ataquem com eficácia.
Pesquisadores da Universidade de Chicago desenvolveram agora uma nova abordagem que pode ajudar a superar esse problema. Num estudo publicado em avanço da ciênciaA equipe usou BifidoSumIL-2, uma cepa projetada Bifidobacterium longumUma bactéria probiótica encontrada naturalmente no intestino fornece o tratamento estimulante do sistema imunológico diretamente ao tumor.
Em modelos animais, a terapia retardou o crescimento de tumores pancreáticos ao ativar seletivamente as células T que combatem o câncer. Seu efeito tornou-se ainda mais forte quando os pesquisadores o combinaram com quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia. As descobertas sugerem que o BifidoSumIL-2 pode, em última análise, fornecer uma nova maneira de melhorar a forma como os tumores pancreáticos respondem ao tratamento.
Usando bactérias para fornecer terapia contra o câncer
Daniel K. da Universidade de Chicago. “O câncer de pâncreas é uma enorme necessidade médica não atendida e, portanto, esta foi uma tarefa difícil para nós”, disse Ralph Weichselbaum, MD, Ludwig Distinguished Service Professor e presidente de radiação e oncologia celular.
O BifidoSumIL-2 foi projetado para liberar uma versão modificada da interleucina-2 (IL-2) quando atinge tumores. A IL-2 é uma poderosa molécula de sinalização imunológica que ativa as células T envolvidas no ataque ao câncer. No entanto, o tratamento convencional com IL-2 pode causar efeitos secundários graves e também estimular células imunitárias que, na verdade, enfraquecem a resposta antitumoral.
Os pesquisadores tentaram evitar esses problemas usando SumIL-2, uma forma modificada de IL-2 projetada para ativar com mais precisão as células T que combatem o câncer, ao mesmo tempo que reduzia a estimulação das células T reguladoras. Então eles colocaram SumIL-2 em Bifidobacterium longum Para que a molécula terapêutica possa ser concentrada dentro do tumor e não em todo o corpo.
O desenvolvimento do tratamento exigiu que cientistas de muitas disciplinas, incluindo especialistas em microbiologia, biologia sintética, oncologia e imunologia, trabalhassem em conjunto.
“Este foi um esforço altamente interdisciplinar”, disse Mark Mimi, PhD, professor assistente de microbiologia na Universidade de Chicago. “Tivemos que reunir pessoas que entendem de bactérias, pessoas que entendem de tumores e pessoas que entendem de sistema imunológico para tornar algo assim possível”.
Por que o Bifidobacterium pode atingir tumores?
Bifidobactérias Ofereceu aos pesquisadores uma vantagem incomum na forma de um sistema de entrega. A bactéria cresce em ambientes anaeróbicos, ou seja, locais com muito pouco oxigênio. Níveis baixos de oxigênio são comuns em muitos tumores sólidos, incluindo tumores pancreáticos, enquanto tecidos saudáveis geralmente têm mais oxigênio e, portanto, são menos adequados para bactérias.
“Bifidobactérias “É um organismo anaeróbico obrigatório, por isso não cresce na presença de oxigênio”, disse Mimi. Quando as bactérias são injetadas sistemicamente, elas são eliminadas dos tecidos saudáveis com oxigênio abundante. No entanto, dentro de áreas do tumor com baixo teor de oxigênio, eles podem se tornar ativos.
Essa preferência permite que bactérias modificadas atuem como fábricas microscópicas de medicamentos dentro dos tumores. Uma vez lá, produzem SumIL-2 onde o tratamento é necessário, e não em todo o corpo. Os pesquisadores também notaram Bifidobactérias Mostrou um perfil de segurança favorável em modelos pré-clínicos e já é conhecido como organismo probiótico. Está comumente presente no iogurte e é geralmente reconhecido como um probiótico seguro e disponível no mercado.
Projetar a criatura não foi fácil.
“Bifidobactérias “Não é o organismo mais fácil de trabalhar. É anaeróbico, cresce lentamente e as ferramentas genéticas para manipulá-lo são muito mais limitadas do que as bactérias modelo”, disse Mimi. coli. Muito do trabalho consistia apenas em descobrir como projetá-lo de maneira confiável.”
Resultados fortes com tratamento combinado
Testes em modelos animais mostraram que o BifidoSumIL-2 acumulou-se preferencialmente no interior dos tumores, estimulou a atividade imunológica e retardou o crescimento do câncer de pâncreas. Alterou o microambiente tumoral de uma forma potencialmente benéfica, aumentando a atividade das células T CD8+ que combatem o cancro.
Os resultados melhoraram ainda mais quando o BifidoSumIL-2 foi combinado com tratamentos contra o câncer estabelecidos. A combinação da terapia bacteriana com quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia anti-PD-L1 levou a um melhor controle do tumor e maior sobrevida em comparação com tratamentos individuais.
“Esta eficácia combinada é uma das descobertas mais importantes do estudo; o BifidoSumIL-2 não funciona apenas por si só – funciona com radioterapia, quimioterapia e imunoterapia”, disse Weichselbaum.
Apesar dos resultados encorajadores, o BifidoSumIL-2 não foi testado em humanos. Pesquisas futuras precisarão investigar sua segurança a longo prazo, o potencial para efeitos fora do tumor pretendido, quanto tempo dura a resposta imunológica e se a bactéria poderia eventualmente ser administrada por via oral em vez de por injeção. Os investigadores também querem investigar se esta estratégia pode ser combinada com novos tratamentos para o cancro do pâncreas, incluindo inibidores do KRAS.
A crescente visão dos “insetos como drogas”
A pesquisa contribui para o crescente interesse numa estratégia chamada “bugs como drogas”. Ao projetar bactérias probióticas para procurar tumores e produzir tratamentos diretamente dentro deles, os cientistas poderão concentrar terapias imunológicas poderosas onde são mais úteis, ao mesmo tempo que minimizam os efeitos indesejados em outras partes do corpo.
o estudo”,Bifidobacterium probiótico projetado para terapia de câncer de pâncreas direcionado a tumores.“Foi apoiado por fundos da Fundação Ludwig e dos Institutos Nacionais de Saúde.
Autores adicionais incluem Jaehyun Li, Kaiting Yang, Christina Nowicki, Wei Liu, Emil Nakkasha e Hua Liang da Universidade de Chicago; Xichen Sun do sudoeste do Texas, Dallas; e Yang-Xin Fu da Universidade Tsinghua, Pequim, China.
A Divisão de Medicina e Ciências Biológicas da UChicago continua na vanguarda do tratamento e da pesquisa do câncer. Em abril de 2027, a UChicago Medicine abrirá o Pavilhão do Câncer da Fundação AbbVie, o primeiro pavilhão independente do câncer de Chicago para fornecer diagnósticos avançados, tratamentos inovadores, descobertas translacionais e suporte abrangente aos pacientes e à comunidade.
