Investigadores em Espanha e na Suíça identificaram uma molécula experimental que pode ajudar a restaurar as defesas naturais do cérebro contra a doença de Alzheimer. O composto, conhecido como OLE, “reprograma” as células imunológicas do cérebro, a microglia, permitindo-lhes recuperar algumas das suas capacidades protetoras.
A pesquisa foi liderada por José Vicente Sánchez Mutt do Centro Conjunto de Neurociências (IN) do Conselho Nacional de Pesquisa Espanhol (CSIC) e da Universidade Miguel Hernández de Elche (UMH) com Johannes Graf da Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Suas descobertas são publicadas na revista Morte celular e doença.
De acordo com o estudo, o OLE ajuda a microglia a envolver e conter as placas beta-amilóides, reduzindo o seu tamanho e os efeitos prejudiciais. Em estudos com animais, o tratamento levou a um melhor desempenho nos testes de memória.
Como o OLE combate a doença de Alzheimer
Uma das características da doença de Alzheimer é o acúmulo de placas beta-amilóides no cérebro. Ao mesmo tempo, a microglia, que normalmente ajuda a remover estes depósitos tóxicos, torna-se gradualmente menos eficaz. À medida que a sua função protectora diminui, podem contribuir para danos nas células cerebrais.
Os pesquisadores descobriram que OLE, uma molécula derivada do gene PM20D1, pode restaurar a microglia para um estado mais protetor. Após o tratamento, as células migram para as placas beta-amilóides e as circundam, criando uma barreira que limita a comunicação entre a placa e os neurônios próximos. Reduz o efeito tóxico da placa no tecido cerebral.
“Um dos resultados mais notáveis é que identificamos uma molécula capaz de restaurar a função protetora da microglia”, explica Sánchez Mutt. “Na doença de Alzheimer, estas células tornam-se progressivamente prejudicadas. Os nossos resultados sugerem que este processo pode ser revertido, apontando para novos caminhos terapêuticos e de investigação para combater a doença”, acrescentou o investigador, que dirige o Laboratório de Epi-Genómica Funcional do Envelhecimento e da Doença de Alzheimer no IN CSIC-UMH.
OLE está sendo testado em worms e ratos
Para avaliar os efeitos do OLE, os pesquisadores utilizaram vários modelos experimentais.
O primeiro envolveu vermes geneticamente modificados (C. elegans) que produziam beta-amilóide. Como esses vermes desenvolvem rapidamente danos relacionados a doenças, eles fornecem um meio eficaz de estudar a toxicidade. O tratamento com OLE reduziu a formação de agregados proteicos e melhorou a movimentação dos animais, indicando efeito protetor.
A equipe então testou o composto em modelos de camundongos com doença de Alzheimer. Os ratos receberam OLE durante três meses, após os quais os pesquisadores examinaram tanto a memória quanto as alterações cerebrais. Os animais tratados tiveram melhor desempenho nos testes de memória e apresentaram menos placas beta-amilóides do que os ratos não tratados.
Microglia mostrou a resposta mais forte
Para entender melhor como funciona o OLE, os pesquisadores examinaram a atividade de milhares de células individuais no cérebro. A análise mostrou que a microglia foram as células mais afetadas pelo tratamento.
Após a exposição ao OLE, a microglia ativa as vias envolvidas na depuração da beta-amilóide e recupera a sua capacidade de atingir e conter placas.
“A análise unicelular permitiu-nos determinar que a microglia é a célula que responde mais fortemente ao tratamento”, disse Victoria Pozzi, primeira autora do estudo. “A partir daí, observamos que o composto ajuda essas células a se moverem em direção às placas beta-amilóides e a conter melhor os danos associados à doença”, acrescentaram os pesquisadores.
Experimentos adicionais em cultura celular produziram resultados semelhantes. Microglia tratada com OLE foi mais eficaz no direcionamento dos depósitos de beta-amilóide e na ajuda a removê-los. Em culturas neuronais isoladas, semelhantes às condições observadas na doença de Alzheimer, o OLE melhorou a sobrevivência celular, sugerindo que o composto também pode proteger diretamente os neurônios.
Potencial para futura terapia de Alzheimer
Os resultados são cobertos por duas patentes europeias, incluindo uma propriedade do CSIC. Os investigadores dizem que isto fortalece o potencial de tradução do trabalho e apoia esforços futuros para desenvolver aplicações terapêuticas baseadas na descoberta.
O estudo recebeu financiamento da Dementia Research Switzerland – Synapsis Foundation (Suíça), do Programa de Pesquisadores Pasquale Maragall da Fundação Pasquale Maragall (PMRP), do Ministério Espanhol de Ciência, Inovação e Universidades, do Programa de Centros de Excelência Severo Ochoa (AEI) da Agência Estatal de Pesquisa, do Programa Europeu, do Programa de Desenvolvimento, do Protein General. Fundo (FEDER) e a Plataforma Temática Interdisciplinar CSIC PTI+ Neuro-Aging. Apoio adicional veio da Fundação Nacional Suíça para a Ciência, da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), do Conselho Europeu de Investigação (ERC), da Fundação Nacional de Investigação da Coreia (NRF) e do Fundo Social Europeu (ESF+).
