Durante mais de um século, a biologia foi guiada pelos princípios de herança descritos pela primeira vez por Gregor Mendel nas suas famosas experiências com ervilhas. Embora essas regras expliquem quantas características genéticas são transmitidas de pais para filhos, os cientistas também sabem que as sequências de DNA não são tudo.
Além dos genes, os pais podem transmitir alterações epigenéticas. Estas são mudanças químicas que afetam o funcionamento dos genes sem alterar o código do DNA subjacente.
Agora, um novo estudo financiado pelo governo federal em ratos sugere que algumas destas marcas epigenéticas herdadas não seguem as leis clássicas de Mendel. Os pesquisadores descobriram que cerca de 7% dos padrões de herança epigenética examinados se comportavam de maneira inesperada. A pesquisa também descobriu formas raras de herança que já haviam sido observadas em plantas e moscas, mas não em mamíferos.
“Padrões epigenéticos não mendelianos herdados podem ser uma maneira mais rápida de adquirir características diversas ou novas do que mudanças na sequência genômica, particularmente em resposta a estressores ambientais”, disse Andrew Feinberg, MD, professor ilustre da Bloomberg, Escola de Saúde Pública da Universidade Johns Hopkins e Escola de Engenharia da Escola de Medicina Bloomberg. Co-liderou o estudo com colegas da Texas A&M University.
Os resultados foram divulgados em 20 de maio Genética da natureza e destaque em um companheiro a natureza O breve trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela National Science Foundation.
Como a lei de Mendel explica a herança
As leis de Mendel descrevem como diferentes versões de genes, conhecidas como alelos, são passadas de uma geração para outra. Nos mamíferos, os descendentes herdam um alelo de cada pai. Alguns alelos são dominantes, o que significa que suas características são expressas, enquanto outros são recessivos e ocultos quando combinados com um alelo dominante.
Esses princípios formaram a base da genética moderna. No entanto, os cientistas já identificaram exceções envolvendo processos epigenéticos, como a impressão genómica. Neste caso, se um alelo está ativo depende se é herdado da mãe ou do pai e se é dominante ou recessivo.
Novas pesquisas revelaram exemplos adicionais de impressão genômica e diversas outras formas de herança que não se enquadram na estrutura tradicional de Mendel.
Novas evidências de herança epigenética não mendeliana
Na impressão genômica, um alelo pode ser identificado quimicamente e efetivamente desativado por meio de um processo chamado metilação. Essas características podem se originar em espermatozoides ou óvulos e são transmitidas aos descendentes.
Os pesquisadores identificaram impressões em cinco genes adicionais.
Além destas descobertas, a equipe descobriu que a herança epigenética não-Mendeliana pode ocorrer com mais frequência do que se reconhecia anteriormente. Eles também encontraram padrões epigenéticos herdados que não foram encontrados em nenhum dos pais.
Para investigar estes efeitos, os cientistas rastrearam a metilação do ADN, uma modificação epigenética comum na qual grupos químicos contendo átomos de carbono e hidrogénio se ligam a regiões promotoras que controlam se os genes estão ligados ou desligados.
O estudo examinou amostras de tecido de três gerações de ratos com 4 a 6 meses de idade. A primeira geração incluiu 26 ratos, a segunda geração 34 e a terceira geração 19 animais.
Os pesquisadores analisaram grandes seções do genoma do camundongo, observando tanto a sequência genética quanto 12 padrões previamente reconhecidos de metilação do DNA herdado.
O projeto reuniu investigadores da Universidade Johns Hopkins e da Universidade Texas A&M. Feinberg trabalhou com os co-autores David Threadgill, Ph.D., Regents Professor na Texas A&M, e Kasper Hansen, Ph.D., professor de bioestatística na Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. O estudante de graduação da Johns Hopkins, Adam Davidovich, ajudou a desenvolver novos métodos laboratoriais e computacionais que permitem que dados genômicos e de metilação sejam estudados juntos.
Propriedades exibidas sem símbolos pai
Em todo o conjunto de dados, os investigadores identificaram 522 casos, representando cerca de 7% dos padrões de herança epigenética examinados em cromossomas não sexuais, que não seguiram as expectativas mendelianas.
Destes, 54 eram casos de herança raros ou “prováveis” que estavam ausentes em ambos os pais.
Num exemplo, dois ratos produziram descendência sem metilação num alelo específico, onde ambas as cópias desse alelo continham metilação.
“A metilação aparentemente surgiu do nada”, diz Feinberg.
Estes resultados sugerem que algumas características epigenéticas podem surgir na prole através de mecanismos que são pouco compreendidos.
Primeira evidência de paramutação em um mamífero
O estudo também revelou um fenômeno de herança raro conhecido como paramutação em um gene. Capn11que desempenha um papel importante no desenvolvimento normal do esperma. Mutações na versão humana deste gene têm sido associadas à infertilidade e a distúrbios relacionados ao esperma.
A paramutação ocorre quando a metilação presente em um alelo desencadeia a metilação no outro alelo.
“É quase como se a metilação fosse transferida para o outro alelo”, diz Feinberg.
A paramutação foi encontrada em uma região associada a um elemento genético repetitivo conhecido por ser afetado por exposições ambientais. Os pesquisadores observaram que as mudanças epigenéticas estavam anteriormente ligadas a fatores como dieta, estresse e traumas.
Implicações para a saúde e doenças humanas
De acordo com Hansen, as descobertas destacam o valor de estudar conjuntamente a genética e a epigenética ao investigar características herdadas e o risco de doenças.
“Este trabalho pode convencer os cientistas a integrarem a genómica e a epigenómica com mais frequência para obterem uma compreensão completa de como as doenças e condições saudáveis são herdadas”.
Para conduzir a pesquisa, a equipe contou com a tecnologia de sequenciamento de DNA de leitura longa, que pode analisar segmentos de DNA com comprimento variando de cerca de 10.000 pares de bases a mais de 1 milhão de pares de bases. Embora mais trabalhoso do que o sequenciamento de leitura curta, a técnica fornece uma imagem mais clara das diferenças alélicas e dos locais de metilação distantes.
Olhando para o futuro, os investigadores planeiam investigar padrões de herança semelhantes em dados genómicos humanos. Tais estudos podem ajudar os geneticistas clínicos a compreender melhor as doenças hereditárias e revelar como as influências ambientais, incluindo a dieta, podem afectar a herança epigenética ao longo das gerações.
Outros autores do estudo incluem Daniela Cuomo e Alexandra Naran, da Texas A&M University; Hang Su e Leonard McMillan, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill; e Sandeep Kamhampati, King King Gong e Raquel Trygvadotti da Johns Hopkins.
O financiamento para a pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), pela National Science Foundation e por uma bolsa de mudas do Texas A&M Health Science Center.
