Uma proteína ligada à juventude pode ajudar as células cerebrais envelhecidas a recuperar algumas das capacidades que perderam. Cientistas da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, descobriram que o TIMP2 desempenha um papel fundamental na manutenção da saúde das células imunológicas do cérebro, fornecendo novas pistas sobre como o cérebro muda com a idade.
Num estudo publicado em comunicação da naturezaOs pesquisadores descobriram que a exclusão do TIMP2 fez com que as células imunológicas do cérebro, chamadas microglia, desenvolvessem características associadas ao envelhecimento e às doenças neurodegenerativas. Quando os cientistas restauraram o TIMP2 na corrente sanguínea de ratos velhos, estas células tornaram-se melhores na remoção de detritos celulares e mostraram menos sinais moleculares de inflamação e outras alterações potencialmente prejudiciais.
A descoberta sugere que as proteínas associadas à puberdade podem ajudar a manter as defesas naturais do cérebro à medida que envelhecemos. Também identifica o TIMP2 como um fator potencialmente importante na manutenção da atividade imunológica saudável no cérebro.
Por que as células imunológicas do cérebro se tornam menos eficazes com a idade?
O aumento da idade é o maior fator de risco conhecido para a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. No entanto, os cientistas ainda não compreendem completamente os processos biológicos que tornam o cérebro envelhecido mais vulnerável a estas condições.
Uma parte importante do quebra-cabeça envolve a microglia, células imunológicas especializadas que servem como sistema de manutenção e defesa do cérebro. Eles removem os resíduos celulares, ajudam a manter as redes através das quais os neurônios se comunicam e respondem quando o tecido cerebral é lesionado.
À medida que o cérebro envelhece, estas células podem perder alguma da sua capacidade de desempenhar estas funções essenciais. Eles também podem levar a condições que promovem a inflamação e interferem no funcionamento normal do cérebro.
“O TIMP2 facilita o funcionamento saudável das células imunológicas do cérebro”, disse Joseph M. Castellano, PhD, professor associado de neurociência no Centro Ronald M. Loeb para a Doença de Alzheimer e no Friedman Brain Institute da Icahn School of Medicine no Mount Sinai e autor correspondente do estudo. “Ao apoiar a capacidade da microglia de limpar detritos e limitar respostas letais, o TIMP2 pode ajudar a restaurar aspectos da função da microglia que ficam comprometidos com a idade. Como nosso trabalho anterior identificou o TIMP2 como um regulador da plasticidade sináptica através da matriz extracelular, essas descobertas sugerem que esse fator está na interseção de vários processos que são importantes para o funcionamento normal do cérebro.”
A plasticidade sináptica refere-se à capacidade do cérebro de fortalecer ou enfraquecer as conexões entre os neurônios, um processo essencial para o aprendizado e a memória. A matriz extracelular é uma rede de moléculas que circundam as células que ajuda a apoiar e regular sua atividade.
O que acontece quando o cérebro perde TIMP2?
Para investigar como o TIMP2 afeta as células imunológicas do cérebro, a equipe de pesquisa estudou vários grupos de ratos representando diferentes condições biológicas.
O estudo incluiu a primeira autora Brittany Hemmer, PhD, que era estudante de pós-graduação no laboratório de Castellano durante a pesquisa.
Alguns ratos foram geneticamente modificados para que não tivessem TIMP2 em todo o corpo. Noutros, os investigadores removeram especificamente proteínas da micróglia ou dos neurónios. A comparação desses modelos permitiu à equipe examinar como o TIMP2 afeta o comportamento das células imunológicas tanto no cérebro saudável quanto no envelhecido.
Os cientistas usaram muitas técnicas avançadas para estudar as mudanças. O sequenciamento de RNA de núcleo único permitiu examinar padrões de atividade genética em núcleos celulares individuais. Eles também usaram imagens detalhadas, testes funcionais e uma técnica chamada vivo Microdiálise, que coleta e mede substâncias do fluido que circunda as células do tecido cerebral vivo.
Mudanças surpreendentes nos resultados surgiram quando o TIMP2 estava ausente.
Microglia desenvolveu várias características normalmente associadas ao envelhecimento e lesões cerebrais. Os seus marcadores de activação celular mudaram, a sua capacidade de eliminar detritos diminuiu e mostraram assinaturas moleculares associadas à senescência celular, um estado biológico associado ao envelhecimento e ao stress celular.
Seu efeito estendeu-se além das células imunológicas. usando o vivo Na microdiálise, os investigadores também detectaram níveis mais elevados de proteínas associadas à inflamação e ao stress no ambiente extracelular que rodeia as células cerebrais.
Juntas, estas descobertas indicam que o TIMP2 ajuda a impedir que a microglia progrida para estados potencialmente prejudiciais.
Restaurar proteínas ligadas à juventude melhora o envelhecimento das células cerebrais
Em seguida, os pesquisadores exploraram se a suplementação de TIMP2 poderia neutralizar algumas das mudanças observadas com a idade.
Eles injetaram TIMP2 em camundongos idosos, permitindo que a proteína circulasse por todo o corpo. Resultados encorajadores foram obtidos com o tratamento.
A Microglia tornou-se mais eficaz na eliminação de detritos celulares e foi observada uma redução nos marcadores moleculares associados a condições inflamatórias. Por outras palavras, a restauração das proteínas associadas à juventude ajudou as células imunitárias envelhecidas a recuperar algumas das funções que normalmente se deterioram com o tempo.
Essas melhorias sugerem que o TIMP2 influencia a forma como a microglia responde às condições do cérebro. Ao apoiar as suas atividades protetoras e limitar as reações potencialmente prejudiciais, a proteína pode ajudar a manter um ambiente saudável para os neurônios.
Os resultados também apontam para uma possível ligação biológica entre factores circulantes no corpo que estão associados à puberdade e à actividade do sistema imunitário inato do cérebro. Este sistema fornece a primeira linha de defesa contra lesões e outros perigos.
Uma potencial nova direção para o envelhecimento cerebral e a pesquisa sobre Alzheimer
A descoberta aumenta o crescente interesse científico em saber se os factores biológicos associados à juventude podem influenciar o processo de envelhecimento.
Como a microglia ajuda a manter a saúde do cérebro e pode contribuir para a inflamação prejudicial quando o seu comportamento muda, encontrar formas de preservar a sua função normal pode ter implicações importantes para a compreensão dos distúrbios neurológicos relacionados com a idade.
Dr. Castellano disse: “Embora sejam necessários estudos adicionais, este trabalho fornece novas informações sobre como os fatores associados à juventude influenciam os caminhos envolvidos no envelhecimento do cérebro e nos distúrbios neurológicos relacionados à idade que podem, em última análise, informar estratégias terapêuticas”.
No entanto, os investigadores alertam que estas descobertas provêm de experiências realizadas em ratos. Não se sabe se o TIMP2 produz efeitos semelhantes em humanos ou se a manipulação da proteína poderia eventualmente tornar-se um tratamento eficaz.
Serão necessários estudos adicionais para determinar se o TIMP2, ou as vias biológicas que ele regula, podem ser direcionados para reduzir alterações prejudiciais associadas ao envelhecimento cerebral.
Por enquanto, as descobertas fornecem uma nova explicação promissora sobre como uma proteína ligada à juventude ajuda a manter as defesas imunológicas do cérebro e como restaurá-las poderia recuperar algumas funções que enfraquecem com a idade.
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (R01AG061382 (JMC), RF1AG072300 (JMC), 1F31AG079604-01A1 (BMH), T32AG049688 (BMH, SMP), R01AG061382-02S1 (JMC, SMP) e o Cure Alzheimer’s Fund (JMC).
