Novas pesquisas sugerem que um sensor imunológico hiperativo pode desempenhar um papel importante em doenças genéticas graves associadas ao envelhecimento rápido. Ao reduzir a atividade deste sensor, os cientistas conseguiram melhorar a saúde dos tecidos em muitos sistemas biológicos, desafiando ideias de longa data sobre como os danos no ADN induzem a degeneração.
O sistema imunológico é projetado para reconhecer e eliminar ameaças como vírus. Mas, sob certas condições, esse mecanismo de proteção pode reagir erroneamente ao DNA danificado do próprio corpo. Quando os fragmentos de ADN são tratados como se viessem de um vírus invasor, a resposta imunitária resultante pode desencadear uma inflamação crónica que danifica os tecidos saudáveis.
Marva Bergman e o Professor Itamar Harel da Universidade Hebraica, trabalhando com o Professor Yehuda Tzfati, o Professor Ido Ben-Ami (Universidade Hebraica e Centro Médico Shaare Zedek) e a Professora Berenice Benyon (Universidade do Sul da Califórnia), descobriram que esta resposta imunológica equivocada é um dos principais contribuintes para a degeneração dos tecidos em distúrbios graves e de envelhecimento rápido.
Quando os pesquisadores reduziram esse falso alarme imunológico, observaram melhorias em vários sistemas biológicos.
Repensando os danos no DNA e o envelhecimento acelerado
O estudo concentrou-se em síndromes raras de reparo de danos ao DNA (DDR), como ataxia-telangiectasia (AT) e síndrome de Bloom. Nestes distúrbios, os sistemas celulares responsáveis pela reparação rotineira dos danos ao DNA não funcionam adequadamente.
Como resultado, o ADN danificado pode acumular-se por todo o corpo, causando instabilidade genómica e aumentando o risco de neurodegeneração, cancro e envelhecimento prematuro.
Durante décadas, os investigadores assumiram em grande parte que o ADN não utilizado era a principal força que impulsionava a degradação celular. As novas descobertas sugerem que o quadro é mais complexo.
“Nossos resultados mostram que os danos não estão ocorrendo isoladamente”, disse o professor Harrell. “É a resposta do corpo a esse dano, uma resposta inflamatória crónica e exagerada, que provoca a maior parte da degeneração”.
Um falso alarme imunológico é acionado quando o DNA é danificado
Quando o reparo do DNA é interrompido, fragmentos de DNA podem escapar para o citosol da célula. Uma vez lá, eles podem ativar sensores moleculares chamados cGAS.
Em circunstâncias normais, o cGAS ajuda a proteger o corpo através da detecção de DNA viral. O problema é que o sensor nem sempre consegue distinguir material genético estranho de pedaços do próprio DNA do corpo.
Essa confusão pode levar à inflamação estéril persistente, ou seja, inflamação que ocorre sem infecção. Uma resposta imunológica prolongada começa a danificar os tecidos em vez de proteger o corpo.
Os pesquisadores também identificaram outro papel inesperado para o cGAS.
Além de ativar a inflamação, o cGAS pode mover-se para o núcleo da célula e inibir diretamente o reparo do DNA. Isto significa que a mesma molécula pode contribuir para a degeneração de duas maneiras: promovendo a inflamação e interferindo na maquinaria celular que repara o ADN danificado.
Em circunstâncias normais, o CGAS é uma parte importante das defesas do corpo. Mas quando os danos no ADN se tornam excessivos, a sua actividade pode tornar-se prejudicial.
Desligar o cGAS restaura a função do tecido.
Para determinar se a redução desta resposta poderia alterar o curso da doença, os investigadores utilizaram um modelo de vertebrados com envelhecimento rápido que permite estudar as alterações biológicas relacionadas com o envelhecimento durante um período de tempo relativamente curto.
Quando a atividade do cGAS foi reduzida, várias características importantes da doença foram melhoradas. Estes incluíram neuroinflamação, degeneração dos tecidos e perda de fertilidade.
“Não estávamos apenas retardando o declínio”, disse Bergman. “Observámos uma restauração generalizada da função dos tecidos. Isto sugere que o corpo pode suportar mais danos no ADN do que esperávamos se a resposta inflamatória for mantida sob controlo.”
Os resultados levantam a possibilidade de que o tratamento de doenças causadas por danos no ADN pode não exigir a reparação de cada lesão individual do ADN.
Em vez disso, tratamentos futuros poderiam potencialmente concentrar-se em controlar a forma como o corpo responde a esses danos.
Uma possível nova estratégia de tratamento
Esta abordagem pode oferecer uma maneira diferente de tratar distúrbios graves de reparo do DNA. Em vez de tentar reparar cada pedaço danificado de material genético, os pesquisadores poderão reduzir a resposta inflamatória prejudicial que se segue.
No entanto, há uma complicação importante. O cGAS também é essencial para detectar infecções virais, portanto, simplesmente interromper a via pode enfraquecer a imunidade antiviral.
Qualquer tratamento futuro precisará, portanto, reduzir os efeitos nocivos do cGAS sem eliminar o seu papel protetor.
As descobertas podem ter implicações além das condições genéticas raras. Tanto a inflamação crónica como a instabilidade genómica são características comuns de muitas doenças relacionadas com a idade, levantando a possibilidade de que mecanismos semelhantes possam contribuir para formas generalizadas de degeneração.
Envelhecimento, reprodução e saúde a longo prazo
Outros estudos do mesmo grupo de investigação revelaram como os programas biológicos básicos, incluindo o tempo reprodutivo e de desenvolvimento, interagem com o envelhecimento e a longevidade.
No geral, este trabalho apoia uma ideia mais ampla: os sistemas biológicos que ajudam os organismos a sobreviver, crescer e reproduzir-se no início da vida também podem influenciar o tempo que os tecidos permanecem saudáveis mais tarde.
Os investigadores sublinham que reverter a degeneração grave relacionada com doenças não é o mesmo que abrandar a taxa biológica fundamental de envelhecimento.
Ainda assim, o estudo aponta para uma mudança potencialmente importante no pensamento dos cientistas sobre os danos no ADN. O dano em si pode ser apenas parte do problema. A resposta do próprio corpo a esses danos também pode levar à deterioração, e o controlo dessa resposta pode abrir novas possibilidades de tratamento de algumas das doenças degenerativas mais difíceis.
