Durante décadas, os cientistas geralmente consideraram que o sistema imunológico do cérebro estava em grande parte separado das defesas imunológicas ativas no resto do corpo. Juntamente com a barreira hematoencefálica, o cérebro possui suas próprias células imunológicas especiais, que impedem a entrada de muitas substâncias e células no tecido cerebral.
Uma nova pesquisa de Stanford está desafiando esse cenário. Os cientistas descobriram que à medida que as pessoas envelhecem, um número maior de células imunológicas de outras partes do corpo entra no cérebro humano. A descoberta poderá remodelar a compreensão dos cientistas sobre o envelhecimento cerebral e, em última análise, levar a novas possibilidades de tratamento de doenças neurológicas. O trabalho, apoiado pela Iniciativa Knight para Resiliência Cerebral do Instituto de Neurociências Wu Tsai, foi publicado recentemente na revista Nature. Natureza.
“Normalmente pensamos no cérebro como um sistema fechado”, disse Julia Belk, pós-doutoranda em patologia na Stanford Medicine e primeira autora do novo estudo. “Descobrimos que muitas células imunológicas realmente entram no cérebro humano durante o envelhecimento”.
Um caminho inesperado na pesquisa do cérebro
O interesse de Belk pela neurociência começou quando ela era estudante de graduação no Departamento de Ciência da Computação da Stanford Humanities and Sciences. Durante esse período, ele também treinou no Programa de Treinamento Pré-Doutorado da Interface Química/Biologia do Sarafan ChEM-H. Ele descreveu essa experiência como crucial na formação de uma abordagem interdisciplinar que combina ciência básica, ciência da computação e medicina.
Esse treinamento resultou em uma colaboração com o autor sênior do novo estudo, Siddharth Jaiswal, professor associado de patologia na Stanford Medicine e membro do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa.
Em trabalhos anteriores, os investigadores examinaram informações genéticas de milhares de pessoas, incluindo algumas que foram seguidas durante décadas. A equipe mostrou que pessoas portadoras de certos clones de células imunológicas produzidas por células-tronco sanguíneas mutadas tinham muito menos probabilidade de desenvolver Alzheimer. Esse resultado levantou a possibilidade de que essas células imunológicas anormais pudessem estar interagindo de alguma forma com o cérebro.
Mais tarde, os pesquisadores encontraram evidências de que algumas células mutantes poderiam entrar no próprio cérebro. As mutações envolvidas estão associadas à hematopoiese clonal de capacidade indeterminada, condição encontrada apenas em uma minoria de pessoas. Ainda assim, a descoberta levou a equipa a fazer uma pergunta mais ampla: poderão as células imunitárias do sangue entrar regularmente no cérebro das pessoas à medida que envelhecem?
“Ao contrário da maioria das células imunitárias, que são constantemente reabastecidas por células estaminais do sangue provenientes da medula óssea, pensava-se que as células imunitárias no cérebro se renovavam ao longo da vida sem contribuição externa ao cérebro”, disse Jaiswal. “Nosso primeiro estudo mostrou que nem sempre é esse o caso.”
Desafiando as perspectivas de longo prazo para a microglia
Durante anos, muitos investigadores acreditaram que as células imunitárias especializadas do cérebro, conhecidas como microglia, foram estabelecidas no nascimento e mantiveram uma população auto-sustentável ao longo da vida. Segundo esse modelo, não se esperava que as células imunológicas de outras partes do corpo migrassem para o cérebro e se tornassem parte desta população.
Belk e seus colegas começaram a considerar uma possibilidade diferente. Se células imunes estranhas podem entrar no cérebro de algumas pessoas, talvez esse processo não seja nada raro. Em vez disso, pode ser uma característica regular do envelhecimento humano.
A ideia de que as células imunológicas do sangue poderiam desempenhar um papel na doença de Alzheimer era incomum e controversa. Em 2022, Jaiswal e colegas procuraram o apoio da Iniciativa Knight para a Resiliência Cerebral, que financia pesquisas para repensar a forma como os cientistas estudam a plasticidade cerebral e as doenças neurodegenerativas.
Com o apoio do Knight Initiative Innovation Award, Belk, Jaiswal e o co-autor sênior Howard Chang, professor de pesquisa do câncer da Virginia e DK Ludwig e professor de genética na Stanford Medicine, começaram a investigar por que as células imunológicas periféricas aumentam a resiliência ao Alzheimer. No entanto, antes de abordar essa questão, eles primeiro precisavam determinar se as células imunológicas do sangue poderiam realmente reabastecer a microglia no cérebro.
Rastreando células imunológicas do sangue ao cérebro
Para investigar isso, os pesquisadores estudaram o tecido cerebral humano. Eles usaram amostras do Stanford Rapid Autopsy Center, liderado pela coautora Jody Hooper, professora de patologia da Stanford Medicine, bem como amostras do Projeto de Sequenciamento da Doença de Alzheimer da Universidade de Washington.
Esses programas coletam sangue e tecido cerebral post-mortem de pessoas com e sem Alzheimer. Essa combinação deu à equipe uma oportunidade incomum de comparar diretamente as células imunológicas encontradas na corrente sanguínea com as células imunológicas presentes no tecido cerebral após a morte.
O desafio era determinar de onde as células imunológicas se originavam dentro do cérebro. Como as células imunológicas estão em constante divisão, os cientistas precisavam traçar suas árvores genealógicas celulares. Seu objetivo era diferenciar as células derivadas da população original de microglia que estavam presentes na medula óssea ao longo da vida daquelas derivadas de células-tronco do sangue.
Os pesquisadores descobriram uma maneira de fazer isso comparando o DNA das células do sistema imunológico no sangue com o DNA das células do sistema imunológico no cérebro. Eles usaram mutações compartilhadas como marcadores biológicos de ancestralidade, algo como um serviço de teste de ancestralidade para consumidores.
Mutações aleatórias acumulam-se gradualmente nas células estaminais do sangue à medida que as pessoas envelhecem. As células imunológicas produzidas por essas células-tronco adquirem mutações semelhantes. Como resultado, se dois grupos de células imunes tiverem mutações correspondentes, é altamente provável que tenham a mesma origem.
“Se observarmos as mesmas mutações na micróglia do sangue e do cérebro, podemos ter certeza de que as células imunológicas do cérebro são descendentes das células imunológicas do sangue”, disse ela.
Usando essa abordagem e técnicas desenvolvidas durante sua pesquisa de 2023, Belk e seus colegas compararam células imunológicas de amostras pareadas de sangue e cérebro. As assinaturas genéticas correspondiam. Os resultados mostraram que as células imunológicas do corpo entraram no cérebro e o processo começou já na meia-idade.
Outras experiências revelaram outro desenvolvimento surpreendente. Assim que as células imunes periféricas entraram no cérebro, elas se transformaram em microglia especializada. Os investigadores observaram que este processo não ocorre noutras espécies, como ratos ou primatas não humanos.
Uma potencial nova rota para imunoterapia cerebral
Além de desafiar as ideias estabelecidas sobre a imunidade cerebral, esta descoberta poderá, em última análise, fornecer uma nova estratégia para o desenvolvimento de tratamentos direcionados ao cérebro.
“Agora que sabemos que essas células imunológicas podem realmente entrar no cérebro, podemos pensar em todos os tipos de novas estratégias de engenharia para fazer com que essas células imunológicas periféricas façam coisas úteis”.
Uma possibilidade seria projetar células imunológicas para que elas possam atingir e quebrar agregados amiloides e tau associados a doenças neurodegenerativas. Essas células poderiam eventualmente ser administradas preventivamente às pessoas, antes que agregados prejudiciais comecem a se acumular.
A descoberta também pode ampliar a pesquisa sobre como a saúde e a história das células-tronco do sangue afetam o cérebro. Como muitas microglias em humanos idosos se originam de células-tronco do sangue, qualquer coisa que altere as células do sangue ou da medula óssea também pode afetar potencialmente o cérebro.
“Nossas descobertas sugerem que a história de vida das células-tronco do sangue pode influenciar o risco de doenças cerebrais, alterando a microglia”, disse Jaiswal.
Para Belk, os resultados também são dignos de nota porque revelam um aspecto do envelhecimento cerebral que parece distintamente humano.
“Acho que é emocionante porque também é uma característica exclusivamente humana do envelhecimento, da qual não tínhamos ideia”.
