Imagine um pequeno incêndio num canto da sua cozinha. Com o extintor certo, você poderá apagá-lo rapidamente. Em vez disso, o sistema de sprinklers é ativado e inunda toda a casa, transformando um problema contido em danos massivos.
Os pesquisadores dizem que algo semelhante pode estar acontecendo no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. As placas amilóides, grampos pegajosos de proteína que se acumulam no cérebro, são como fogo. Microglia, as células imunológicas residentes no cérebro, agem como sprinklers. A resposta deles visa proteger o cérebro, mas pode acabar piorando a situação.
Uma equipe da Universidade de Kentucky identificou pela primeira vez esse processo prejudicial e demonstrou uma maneira de interrompê-lo.
Células imunológicas no cérebro ligadas à perda de sono na doença de Alzheimer
Em um estudo publicado na revista Dr. Alzheimer e DemênciaShannon L., Professora Associada de Fisiologia na Faculdade de Medicina do Reino Unido. Macaulay, Ph.D., e o primeiro autor Nicholas J. Pesquisadores liderados por Constantino, PhD, recém-graduado no Reino Unido, descobriram que a microglia é o principal fator de perda de sono em modelos animais de Alzheimer.
Quando os pesquisadores usaram um medicamento para eliminar temporariamente a maior parte dessas células, os animais recuperaram mais de duas horas de sono por dia. A descoberta aponta para um potencial novo alvo de tratamento para a doença, que Macaulay chama de “mudança de paradigma”.
Anteriormente, os cientistas atribuíram a perda de sono relacionada ao Alzheimer principalmente à presença física de neurônios danificados ou placas amilóides. As novas descobertas sugerem que a interrupção pode vir de uma resposta imunológica mais ampla, como uma “resposta de toda a casa”.
“Essencialmente, mostramos que não são as placas em si, ou apenas os neurônios disfuncionais, que causam danos ao sono, mas na verdade a microglia”, disse Macauley. “A microglia são células imunológicas que, quando respondem às placas, desencadeiam esta elaborada cascata de inflamação, como se a microglia estivesse festejando a noite toda e mantendo o cérebro acordado.”
Rastreando o sono e a atividade cerebral
Para distinguir as alterações relacionadas com a doença de Alzheimer daquelas causadas pelo envelhecimento normal, os investigadores estudaram dois grupos de ratos. Um grupo tinha uma predisposição genética para desenvolver placas amilóides, enquanto o outro grupo consistia em ratos “selvagens” que envelheciam normalmente.
Os animais foram examinados aos seis meses de idade, quando as placas começaram a aparecer, e novamente aos 18 meses, estágio que representava doença avançada.
A equipe usou várias ferramentas avançadas para monitorar de perto as mudanças no sono e na atividade cerebral. Os ratos tinham pequenos dispositivos montados na cabeça que registravam eletroencefalografia (EEG) e eletromiografia (EMG).
Um EEG captura padrões de atividade elétrica e oscilações em toda a rede do cérebro, que podem ser considerados como a impressão digital elétrica do cérebro. Um EMG mede a atividade muscular. Juntos, os dois métodos permitiram aos pesquisadores determinar com precisão quando os animais estavam acordados, em sono profundo restaurador ou em sono onírico.
Os pesquisadores também usaram uma técnica chamada microscopia de luz para detectar células do sistema imunológico que “festejavam a noite toda”, como Macaulay as descreveu. O procedimento torna o tecido cerebral transparente e, em seguida, usa um fino plano de luz laser para criar uma imagem digital 3D detalhada.
Essa abordagem deu à equipe uma visão completa das placas amilóides e das células imunológicas em todo o cérebro.
Remove temporariamente a microglia
Para testar se a microglia estava realmente perturbando o sono, os cientistas usaram um medicamento chamado pexidartinib (PLX3397). A droga foi desenvolvida pela primeira vez para pesquisas sobre o câncer e bloqueia uma via de sinalização da qual a micróglia depende para sobreviver.
Depois que os camundongos receberam a droga por 14 dias, cerca de 87% das células imunológicas do cérebro foram temporariamente removidas. Os pesquisadores podem então determinar se o sono melhorou na sua ausência.
A equipe também usou um método matemático chamado oscilações de ajuste e frequência única para dividir a atividade elétrica do cérebro em duas categorias: atividade periódica (as ondas rítmicas que geralmente consideramos ondas cerebrais) e atividade aperiódica (o ruído elétrico de fundo).
Usando uma analogia com o carro, os pesquisadores estavam testando efetivamente se o motor do cérebro funcionava em velocidades anormalmente altas, mesmo quando os animais estavam descansando.
Placas primárias causam privação crônica de sono
Macaulay chamou os resultados de “alucinantes e inesperados”. Os resultados mostraram que o acúmulo de placa e os distúrbios do sono não pioraram com a redução contínua.
“Espero que à medida que a carga de placas se torne mais grave, os distúrbios do sono também piorem”, disse Constantino. “Os distúrbios do sono e da atividade cortical do EEG que ocorreram aos seis meses, quando as placas apareceram pela primeira vez, não pioraram aos 18 meses, apesar de mais que duplicarem a carga de placas”.
A equipe descreve esse padrão como um efeito teto. Embora os níveis de placa tenham mais que duplicado, a quantidade de sono perdido foi praticamente a mesma.
Este resultado sugere que a primeira onda de atividade imunológica desencadeada pelas placas precoces pode ser suficiente para estabelecer problemas de sono. Placas adicionais podem não causar um aumento proporcional nos distúrbios do sono.
Sono restaurador é o objetivo do Alzheimer
A pesquisa também ajudou a distinguir os efeitos do envelhecimento normal daqueles associados à patologia do Alzheimer.
O envelhecimento normal reduz principalmente o sono REM (movimento rápido dos olhos), que está envolvido nos sonhos e na consolidação da memória. Em contraste, a patologia amilóide reduz seletivamente o sono de movimento ocular não rápido (NREM), o estágio restaurador profundo do sono.
“Esse sono restaurador é crucial para a reparação física, aprendizagem e memória, e para eliminar as toxinas do dia”, disse Macauley. “Quando os pacientes de Alzheimer perdem esta fase, perdem o ciclo primário de limpeza do cérebro, criando um ciclo de alimentação que pode causar mais danos”.
A perda deste período de recuperação pode, portanto, criar um ciclo vicioso. O sono insatisfatório pode reduzir a capacidade do cérebro de eliminar resíduos, o que pode causar mais danos e mais perturbações do sono.
Mais de duas horas de sono foram restauradas
Os resultados mais interessantes surgiram depois que os pesquisadores esgotaram a microglia.
Ratos com patologia relacionada ao Alzheimer dormem mais de duas horas por noite, quando a maioria das células imunológicas do cérebro é removida. Seus períodos de sono NREM restaurador também se prolongaram, dando-lhes mais oportunidades de entrar no sono onírico saudável, o que ajuda a formar novas memórias.
É importante ressaltar que a quantidade de placas amilóides no cérebro não mudou, mas melhorou.
Esta descoberta sugere que a resposta inflamatória às placas pode ser uma causa reversível de perda de sono e poderia ser potencialmente tratada separadamente das placas.
Também levanta uma grande questão para pesquisas futuras: Será que a restauração deste sono essencial nos humanos poderia ajudar a interromper o ciclo de alimentação associado à doença de Alzheimer?
Uma cultura de laboratório colaborativo
A descoberta veio de um ambiente de pesquisa no laboratório de Macaulay no Departamento de Fisiologia do Centro Sanders-Brown sobre Envelhecimento. Macaulay credita o progresso a uma “bela parceria” entre ele, seus alunos e outros estagiários.
“Adoro pessoas que tomam iniciativa, acham as suas paixões intrigantes e pressionam para encontrar respostas”, disse Macauley.
Ele incentiva os membros de sua equipe a serem “assumadores de riscos calculados” e mantém uma citação de Wayne Gretzky em seu escritório: “Você erra 100% dos arremessos que não dá”.
Constantino, que defendeu recentemente o seu doutoramento no Reino Unido, disse que este ambiente lhe deu confiança para prosseguir questões desafiadoras que cruzavam vários campos.
“O Dr. Macaulay me ensinou a aceitar a incerteza e o fracasso como parte do processo científico”, disse Constantino. “Fiz parte de algumas das pesquisas mais interessantes que surgiram porque nossas suposições originais estavam erradas”.
Quando os experimentos encontraram um obstáculo, Macaulay encorajou a equipe a continuar investigando, em vez de parar.
“Acompanhe os dados, faça perguntas melhores e descubra o que realmente está acontecendo.”
Esta abordagem permitiu aos pesquisadores ir além do foco tradicional nos neurônios e investigar se a microglia poderia ser um alvo terapêutico.
EEG portátil pode ajudar na detecção precoce
O objetivo geral da pesquisa é desenvolver ferramentas acessíveis e não invasivas para pessoas com doença de Alzheimer. Os presentes resultados fornecem várias direções para trabalhos futuros.
Os pesquisadores identificaram padrões de atividade elétrica cerebral que distinguem as alterações relacionadas ao Alzheimer do envelhecimento normal. Eles acreditam que a tecnologia EEG pode eventualmente servir como um “biomarcador longitudinal, acessível e econômico da doença de Alzheimer”.
“Os sistemas portáteis de EEG podem permitir-nos monitorizar as pessoas no seu ambiente doméstico e potencialmente rastrear alterações associadas à doença de Alzheimer, sem a necessidade de testes iniciais caros ou invasivos”, disse Macauley.
Esses dispositivos poderiam permitir que clínicas locais em Kentucky examinassem pessoas em risco antes que elas precisassem viajar longas distâncias até hospitais maiores para testes mais especializados.
Para acalmar a microglia sem removê-la
O laboratório de Macauley está agora estudando maneiras de reduzir a hiperatividade microglial sem eliminar completamente as células.
A equipe está testando medicamentos seguros já em uso, incluindo o medicamento para diabetes metformina e o medicamento anticonvulsivante estiripentol. Os investigadores querem determinar se estes medicamentos podem alterar a forma como a microglia processa a energia e reduzir a sua tendência para se tornarem hiperactivas.
Ao evitar que as células imunológicas mantenham o motor do cérebro em alta velocidade, a equipe espera restaurar o sono saudável e melhorar a qualidade de vida antes que ocorra uma perda perceptível de memória.
“Se conseguirmos direcionar esse processo, ele poderá ajudar na qualidade de vida, atenção, cognição e distração”, disse Macauley.
Encontrar soluções eficazes começa com a identificação da origem do problema e das ferramentas certas para resolvê-lo. A equipa de Macaulay está a fazer progressos em ambas as frentes.
A pesquisa relatada nesta publicação foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Envelhecimento sob os números de prêmio R01AG068330, R01AG093847 e P30AG072946 e pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais sob os números de prêmio P30GM12627 e P30GM1287. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial dos Institutos Nacionais de Saúde.
Este trabalho foi apoiado por um prêmio de US$ 287.236 do Cure Alzheimer’s Fund.
Este trabalho foi apoiado por um prêmio de US$ 250.000 do The CART Fund (Coins for Alzheimer’s Research Trust).
