Cientistas da Stanford Medicine relatam que tanto as células-tronco formadoras de sangue quanto as células das ilhotas pancreáticas em camundongos de doadores imunologicamente incompatíveis previnem ou revertem completamente o diabetes tipo 1. Nesta doença, a defesa imunológica do próprio corpo ataca e destrói erroneamente as células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.
Nenhum dos animais desenvolveu a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma condição na qual o sistema imunológico derivado de células-tronco sanguíneas doadas ataca o tecido saudável do receptor e a destruição das células das ilhotas pelo sistema imunológico original dos animais é interrompida. Depois de receberem o transplante, os ratos não precisaram mais de drogas imunossupressoras ou de insulina durante o estudo de seis meses.
“A perspectiva de traduzir essas descobertas para humanos é muito emocionante”, disse Seung K. Kim, MD, PhD, Professor KM Mulberry e Professor de Biologia do Desenvolvimento, Gerontologia, Endocrinologia e Metabolismo. “As principais etapas do nosso estudo – que resultou em animais com um sistema imunológico híbrido contendo células do doador e do receptor – já estão sendo usadas na clínica para outras condições. Acreditamos que esta abordagem será transformadora para pessoas com diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, bem como para aquelas que necessitam de transplantes de órgãos sólidos”.
Kim, que dirige o Stanford Diabetes Research Center e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, é o autor sênior do estudo, que foi publicado on-line em 18 de novembro no Journal of Clinical Investigation. O estudante de graduação e medicina Preksha Bhagchandani é o principal autor do estudo.
Com base no trabalho anterior com células-tronco e ilhotas
As novas descobertas ampliam um estudo de 2022 realizado por Kim e seus colegas. Nesse trabalho anterior, os pesquisadores primeiro induziram diabetes em ratos usando toxinas para destruir células produtoras de insulina no pâncreas. Eles então usaram uma preparação pré-transplante suave que envolveu anticorpos de direcionamento imunológico e radiação em baixas doses para restaurar o controle do açúcar no sangue, seguida por um transplante de células-tronco do sangue e células de ilhotas de um doador não aparentado.
No último estudo, a equipa decidiu resolver um desafio mais difícil: prevenir ou curar a diabetes provocada pela auto-imunidade, onde o sistema imunitário ataca espontaneamente e mata as próprias células das ilhotas do corpo. Nos humanos, esta forma da doença é conhecida como diabetes tipo 1. Ao contrário do modelo de diabetes induzido, onde o objetivo principal era evitar que o sistema imunológico do receptor rejeitasse as células das ilhotas doadoras, o novo modelo adicionou ilhotas transplantadas que enfrentavam dois problemas ao mesmo tempo. Estes foram reconhecidos como tecidos estranhos e também foram alvo de um sistema imunológico que já estava preparado para atacar as células das ilhotas de qualquer fonte.
“Tal como a diabetes tipo 1 em humanos, a diabetes nestes ratos é causada por um sistema imunitário que ataca espontaneamente as células beta produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas”, disse Kim. “Precisamos não apenas substituir as ilhotas perdidas, mas também redefinir o sistema imunológico do receptor para evitar a destruição contínua das células das ilhotas. A criação de um sistema imunológico híbrido atinge ambos os objetivos.”
Infelizmente, as mesmas características biológicas que causam diabetes auto-imune nestes ratos tornam difícil prepará-los com segurança para transplantes de células estaminais do sangue.
Ajustes simples de medicamentos permitem proteção completa contra diabetes
A equipe encontrou uma maneira relativamente simples de contornar esse problema. Bhagchandani e Stefan Ramos, PhD, pós-doutorado e coautor do estudo, adicionaram um medicamento comumente usado para tratar doenças autoimunes ao regime pré-transplante identificado em 2022. Com este protocolo consistente, após o transplante de células-tronco do sangue, os ratos desenvolvem uma célula híbrida e não formam um híbrido de células de domínio. Desenvolvendo diabetes tipo 1 em 19 de 19 casos. Num grupo separado de animais com diabetes tipo 1 crónica, nove em cada nove foram curados após receberem um transplante combinado de células estaminais sanguíneas e células de ilhotas.
Como os anticorpos, os medicamentos e as doses baixas de radiação utilizadas em ratos já fazem parte da prática clínica padrão para transplantes de células estaminais do sangue, os investigadores veem esta técnica como um próximo passo realista em direcção a ensaios em pessoas com diabetes tipo 1.
Imunidade híbrida da tolerância renal ao diabetes
Este novo trabalho baseia-se na pesquisa do falecido Samuel Strober, MD, PhD, professor de imunologia e reumatologia, e seus colegas, incluindo a coautora do estudo Judith Shizuru, MD, PhD, professora de medicina. Strober, Shizuru e outros investigadores de Stanford demonstraram que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente imunologicamente compatível pode criar um sistema imunológico híbrido no receptor e reconhecer um transplante de rim de longo prazo do mesmo doador. Em alguns pacientes, descobriram que a função renal dos órgãos transplantados permaneceu estável durante décadas, sem a necessidade de medicamentos contínuos para prevenir a rejeição.
Os transplantes de células estaminais do sangue já são utilizados para tratar cancros do sangue e doenças do sistema imunitário, incluindo leucemia e linfoma. No entanto, estes métodos de tratamento do cancro geralmente requerem altas doses de quimioterapia e radiação para destruir o sangue original e o sistema imunitário, causando frequentemente efeitos secundários graves. Shizuru e colegas desenvolveram uma maneira mais segura e menos intensa de preparar pessoas com doenças não cancerosas, como diabetes tipo 1, para o transplante de células-tronco do sangue do doador, reduzindo a atividade da medula óssea para permitir que as células-tronco do sangue do doador se estabeleçam e cresçam.
“Com base em muitos anos de pesquisa básica nossa e de outros, sabemos que os transplantes de células-tronco do sangue também podem ser benéficos para uma ampla gama de doenças autoimunes”, disse Shizuru. “O desafio é desenvolver um processo de pré-tratamento mais benigno, reduzindo o risco de que os pacientes que sofrem de deficiências autoimunes que podem não ser imediatamente fatais se sintam confortáveis em serem tratados”.
“Agora sabemos que as células estaminais do sangue doadas reeducam o sistema imunitário do receptor para não só aceitar as ilhotas doadas, mas também para não atacar o seu tecido saudável, incluindo as ilhotas”, disse Kim. “Por sua vez, as células-tronco do sangue doadas e o sistema imunológico que elas produzem aprendem a não atacar o tecido do receptor, e a doença do enxerto contra o hospedeiro é evitada”.
Barreiras futuras ao tratamento da diabetes tipo 1
Embora os resultados em ratos sejam encorajadores, ainda existem obstáculos significativos antes que esta técnica possa ser amplamente utilizada para tratar o diabetes tipo 1. Atualmente, as ilhotas pancreáticas só podem ser obtidas de doadores falecidos, e as células-tronco do sangue devem vir da mesma pessoa que as ilhotas. Também é incerto se o número de células das ilhotas normalmente recuperadas de um único doador será sempre suficiente para reverter o diabetes tipo 1.
Os cientistas estão explorando maneiras de superar essas limitações. As possíveis soluções incluem a geração de grandes quantidades de células de ilhotas em laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes ou o desenvolvimento de métodos que ajudem as ilhotas de doadores transplantados a sobreviver por mais tempo e a funcionar com mais eficiência após o transplante.
Além do diabetes, Kim, Shizuru e seus colegas acreditam que a técnica suave de pré-condicionamento que desenvolveram poderia abrir a porta para transplantes de células-tronco para outras doenças autoimunes, como artrite reumatóide e lúpus, e para doenças sanguíneas não cancerosas, como anemia falciforme (para as quais as transfusões de sangue atuais continuam sendo o método preferido). As não conformidades envolvem órgãos sólidos.
“A capacidade de redefinir com segurança o sistema imunológico para permitir o transplante sustentável de órgãos poderia levar rapidamente a grandes avanços médicos”, disse Kim.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e 1TL1DK139565-0 do Centro de Lançamento, North Breckney, Inglaterra). Stanford Bio-X, a Reed Family, a HL Schneider Foundation e o Elser Trust, a VPUE Research Fellowship em Stanford e o Stanford Diabetes Research Center.
