Um exame invulgarmente detalhado do cérebro de um paciente com Alzheimer revelou diferenças surpreendentes entre as áreas onde o tratamento removeu com sucesso as placas amilóides prejudiciais e as áreas onde essas placas permaneceram. Pouca ou nenhuma formação de emaranhados de tau foi observada em áreas livres de amiloide, outra anormalidade proteica fortemente ligada a danos nas células cerebrais e ao declínio da memória. Embora a amiloide ainda estivesse presente nas áreas circundantes, os níveis de tau eram muito mais elevados e havia evidências de neurodegeneração contínua.
A descoberta oferece raras evidências do cérebro humano de que a remoção de placas amilóides pode proteger contra outros processos prejudiciais envolvidos na doença de Alzheimer (DA). Os resultados também sugerem que a eliminação completa da amiloide, especialmente no início da doença, pode ajudar a limitar o acúmulo de tau e retardar a progressão dos danos cerebrais.
Pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia apresentaram as descobertas na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer de 2026. O estudo também foi publicado Jama.
“Observar ambos os padrões de doença simultaneamente no mesmo cérebro nos deu uma rara oportunidade de entender como a remoção de amiloide afeta outras proteínas que contribuem para a doença de Alzheimer”, disse o co-autor sênior David Wolk, MD, diretor do Penn Memory Center e diretor do Penn Alzheimer’s Disease Research Center. “As descobertas fornecem algumas das evidências humanas mais claras até o momento de que a terapia anti-amilóide pode limitar o acúmulo de tau e retardar as mudanças no cérebro que levam à perda de memória e ao declínio cognitivo”.
Como a amiloide e a tau contribuem para a doença de Alzheimer
Duas proteínas desempenham papéis importantes no desenvolvimento da doença de Alzheimer. A beta-amilóide se acumula fora das células nervosas, formando depósitos pegajosos conhecidos como placas. Enquanto isso, a tau se acumula dentro dos neurônios e forma emaranhados anormais. Ambos estão associados a danos progressivos nas células cerebrais que contribuem para problemas de memória, alterações de personalidade e dificuldades de pensamento.
As terapias destinadas a eliminar as placas amilóides mudaram significativamente a forma como a doença de Alzheimer é tratada nos últimos anos. O Aducanumab tornou-se o primeiro medicamento desse tipo a receber aprovação acelerada do FDA, embora não seja mais vendido. Desde então, medicamentos mais novos e mais eficazes que têm como alvo a amiloide através de uma abordagem semelhante, o donanemab (Kisunla) e o lecanumab (Lechembi), receberam aprovação total da FDA.
Os pesquisadores há muito acreditam que o acúmulo de amiloide ajuda a criar as condições nas quais se desenvolvem emaranhados prejudiciais de tau. É muito difícil estabelecer se a eliminação da amiloide também pode limitar o acúmulo de tau no cérebro humano.
As evidências diretas são escassas porque relativamente poucas pessoas que receberam medicamentos para eliminar a amiloide tiveram seus cérebros examinados após a morte.
Um raro teste cerebral revela um padrão surpreendente
Os pesquisadores conseguiram investigar essa questão usando tecido cerebral doado por um ex-participante de um ensaio clínico com Alzheimer.
O homem tinha cerca de cinquenta anos quando foi diagnosticado com comprometimento cognitivo leve causado pela doença de Alzheimer. Mais tarde, ele se juntou aos ensaios clínicos do aducanumabe e recebeu 30 doses do medicamento ao longo de quatro anos e meio.
Ele morreu quase quatro anos após a última dose, mais de uma década após o aparecimento dos primeiros sintomas. Antes de sua morte, ele expressou seu desejo de doar seu cérebro para pesquisas científicas. O tecido foi fornecido ao Centro de Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas do Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial.
Quando os especialistas examinaram os cérebros doados, descobriram um padrão incomum, com áreas vizinhas mostrando quantidades dramaticamente diferentes de danos relacionados ao Alzheimer.
As cristas elevadas na superfície dobrada do cérebro, conhecidas como giros, perderam a maior parte de suas placas amilóides e acumularam muito menos tau. Em contraste, os sulcos vizinhos entre estas cristas, chamados sulcos, ainda contêm quantidades significativas de amiloide. Essas áreas também mostraram confusão significativa, inchaço e degeneração do tecido cerebral.
Esta distribuição em retalhos era consistente com exames realizados enquanto o paciente estava vivo, que já indicavam que a remoção de amiloide variava significativamente em diferentes partes do cérebro.
Pesquisa de doenças neurodegenerativas em patologia e medicina laboratorial, co-autor sênior Edward B. Lee, MD, PhD, John Q. “Muitos relatórios anteriores mostraram depuração extensa de amiloide ou depuração limitada”, disse Trojanowski, MD, PhD, professor de medicina na Harvard Medical School. “Este caso representa um cenário único de ‘Cachinhos Dourados’ em que algumas regiões eliminaram a amiloide e outras não. Isso nos permitiu comparar diretamente o que aconteceu a seguir nas regiões cerebrais vizinhas e compreender melhor a relação entre amiloide, tau e neurodegeneração.”
Os tratamentos para Alzheimer podem proteger o cérebro durante anos?
As descobertas podem ter implicações importantes para a última geração de medicamentos para a doença de Alzheimer, que removem a amiloide utilizando um mecanismo semelhante ao da terapia que este paciente recebeu.
Embora a investigação tenha envolvido apenas um único indivíduo, os contrastes entre diferentes regiões do cérebro sugerem que a remoção adequada da amiloide pode afetar outros processos de doença muito depois de o tratamento ter sido interrompido.
Os resultados também levantam uma questão importante sobre como são medidos os benefícios dos medicamentos para a doença de Alzheimer. Os ensaios clínicos normalmente avaliam os pacientes durante cerca de 18 meses, mas alguns efeitos protetores podem levar muito mais tempo para se tornarem aparentes.
No entanto, o estudo não conseguiu estabelecer a quantidade de amiloide que precisava de ser removida para alcançar uma proteção duradoura ou provar que a eliminação da placa era diretamente responsável pelas diferenças na acumulação de tau e nos danos cerebrais.
Os investigadores esperam agora compreender porque é que algumas partes do cérebro respondem de forma mais eficaz aos tratamentos de eliminação da amiloide do que outras. Identificar e potencialmente fortalecer os mecanismos biológicos responsáveis pela remoção da placa pode levar a melhores tratamentos.
Outra grande questão é se iniciar o tratamento antes do desenvolvimento de extensos emaranhados de tau pode atrasar significativamente a doença de Alzheimer ou mesmo prevenir o aparecimento da doença.
Por que o tratamento precoce da doença de Alzheimer pode ser importante?
Como a amiloide pode acumular-se silenciosamente no cérebro durante muitos anos antes do início dos problemas de memória, os investigadores estão cada vez mais interessados em tratar as pessoas durante as fases iniciais da doença, potencialmente antes do aparecimento de sintomas visíveis.
“Os pacientes podem acumular amiloide durante anos antes que os sintomas apareçam”, disse o primeiro autor Christopher A. Brown, MD, PhD, professor assistente de neurologia. “Este caso mostra que a remoção precoce da amiloide pode ajudar a limitar as alterações que eventualmente danificam as células cerebrais. Os ensaios em curso ajudarão a determinar se iniciar o tratamento antes do início dos sintomas pode proporcionar benefícios ainda maiores”.
Esta pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (P30-AG072979, RF1-AG069474, R01-AG056014, R01-AG055005, R01-AG072796, R01-AG065341, P01-AG084497).
