Os pesquisadores da Stanford Medicine identificaram uma molécula natural que pode suprimir o apetite e reduzir o peso corporal de uma forma que se assemelha à semaglutida, o ingrediente ativo do Ozempic. Em estudos com animais, a molécula também pareceu evitar vários problemas associados ao medicamento, incluindo náuseas, prisão de ventre e perda muscular substancial.
A molécula, conhecida como BRP, funciona através de uma via metabólica diferente, mas relacionada, e ativa um grupo separado de neurônios no cérebro. Essa distinção poderia torná-lo uma ferramenta mais precisa para controlar o apetite e o peso corporal.
Uma abordagem mais direcionada para o controle do apetite
“Os receptores visados pela semaglutida são encontrados no cérebro, mas também no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse a professora assistente de patologia Katrin Svensson, PhD. “É por isso que o Ozempic tem efeitos generalizados, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do trato digestivo e reduzir os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que controla o apetite e o metabolismo”.
O hipotálamo é uma pequena região profunda no cérebro que ajuda a regular a fome, a temperatura corporal, a atividade hormonal e o uso de energia. Como a BRP parece atuar principalmente nesta área, pode influenciar o apetite sem produzir tantos efeitos em outras partes do corpo.
Svensson foi cofundador de uma empresa que planeia iniciar ensaios clínicos da molécula em humanos num futuro próximo.
Svensson é o autor sênior da pesquisa, publicada em 5 de março na Nature. A cientista pesquisadora sênior Laetitia Coassolo, PhD, é a autora principal do estudo.
Inteligência Artificial Revela Peptídeos Ocultos
A descoberta dependeu muito da inteligência artificial, que permitiu aos pesquisadores pesquisar proteínas pertencentes a um grupo conhecido como pró-hormônios.
Os pró-hormônios são moléculas precursoras inativas. Eles não desempenham sua função biológica final até que as enzimas os cortem em fragmentos menores chamados peptídeos. Alguns desses peptídeos atuam como hormônios, transportando sinais que influenciam o metabolismo, o apetite e outros processos complexos no cérebro e em todo o corpo.
Um único pró-hormônio pode ser cortado de diversas maneiras diferentes, produzindo muitos peptídeos possíveis. Encontrar os biologicamente importantes é difícil porque os hormônios peptídicos genuínos são relativamente raros e podem ser enterrados entre um grande número de fragmentos comuns criados durante o processamento e degradação normal das proteínas.
Os métodos laboratoriais tradicionais podem isolar e identificar peptídeos, mas o processo pode produzir enormes quantidades de dados. Os pesquisadores podem precisar analisar centenas de milhares de moléculas para encontrar aquelas que têm efeitos significativos.
Procurando por novos sinais metabólicos
A equipe se concentrou em uma enzima chamada pró-hormônio convertase 1/3. Esta enzima corta pró-hormônios em sequências específicas de aminoácidos e já foi associada à obesidade em humanos.
Um dos peptídeos produzidos por meio desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1. O GLP-1 ajuda a regular a fome e o açúcar no sangue, e a semaglutida atua copiando seus efeitos no corpo.
Os pesquisadores concluíram que a mesma enzima poderia produzir outros peptídeos que influenciam o equilíbrio energético e o apetite. Para encontrá-los, eles recorreram à inteligência artificial.
Preditor de Peptídeo
Em vez de extrair manualmente proteínas e peptídeos dos tecidos e depois usar métodos como a espectrometria de massa para identificar um grande número de moléculas, os pesquisadores criaram um algoritmo de computador chamado Peptide Predictor.
O programa pesquisou todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas em busca dos tipos de locais onde as convertases pró-hormonais normalmente cortam as proteínas. Os pesquisadores então restringiram a pesquisa aos genes que produzem proteínas secretadas fora da célula, uma característica comum dos hormônios, e que continham pelo menos quatro possíveis locais de clivagem.
Esse processo reduziu o campo para 373 pró-hormônios, dando à equipe um grupo muito mais fácil de investigar.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para as nossas descobertas”, disse Svensson.
O Peptide Predictor estimou que o pró-hormônio convertase 1/3 poderia produzir 2.683 peptídeos distintos dessas 373 proteínas. Coassolo e Svensson concentraram-se então nas sequências que pareciam ter maior probabilidade de afetar o cérebro.
Eles selecionaram 100 peptídeos, incluindo o GLP-1, e testaram se eles poderiam estimular células semelhantes a neurônios cultivadas em laboratório.
Um minúsculo peptídeo com efeito descomunal
Como esperado, o GLP-1 ativou fortemente as células neuronais, aumentando a sua atividade até três vezes o nível observado nas células de controlo não tratadas.
Um peptídeo muito menor produziu uma resposta ainda mais dramática. Feito com apenas 12 aminoácidos, aumentou a atividade neuronal dez vezes em comparação com os controles.
Os pesquisadores nomearam o peptídeo BRP em homenagem ao seu pró-hormônio original, BPM/ácido retinóico induzível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado ao BRINP2).
Os aminoácidos são os blocos básicos de construção de proteínas e peptídeos. Uma molécula contendo apenas 12 delas é extremamente pequena em comparação com a maioria das proteínas de tamanho normal, mas o BRP produziu a resposta mais forte nos testes celulares iniciais.
A ingestão de alimentos caiu até 50%
Em seguida, os pesquisadores testaram o BRP em ratos magros e miniporcos (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos).
Uma injeção intramuscular administrada antes da alimentação reduziu a ingestão de alimentos durante a hora seguinte em até 50% em ambas as espécies.
A equipe também administrou injeções diárias de BRP em ratos obesos durante 14 dias. Em média, os animais tratados perderam 3 gramas, sendo quase toda a redução proveniente da gordura corporal. Os ratos do grupo de controle ganharam cerca de 3 gramas no mesmo período.
Os ratos tratados também apresentaram melhora na tolerância à glicose e à insulina. Estas medidas refletem a eficácia com que o corpo regula o açúcar no sangue e responde à insulina, a hormona que ajuda a transportar a glicose da corrente sanguínea para as células.
Não há sinais claros de efeitos colaterais comuns
Os testes comportamentais não encontraram diferenças significativas entre animais tratados e não tratados em termos de movimento, consumo de água, comportamento semelhante à ansiedade ou produção fecal.
A ausência de alterações na produção fecal foi especialmente notável porque a semaglutida pode retardar a digestão e causar prisão de ventre. Os pesquisadores também não observaram respostas relacionadas a náuseas ou grande perda muscular associada a alguns tratamentos existentes para perda de peso.
Medições adicionais da atividade cerebral e da função corporal mostraram que a BRP atua através de vias metabólicas e neuronais que diferem daquelas ativadas pelo GLP-1 ou pela semaglutida.
Estas descobertas sugerem que a BRP pode reduzir o apetite através de uma via biológica mais focada, embora os resultados permaneçam limitados aos animais.
Perguntas antes dos testes em humanos
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar os receptores da superfície celular que se ligam ao BRP. Receptores são estruturas moleculares que recebem sinais de hormônios, drogas e outros mensageiros químicos. Determinar qual receptor o BRP usa ajudará os cientistas a entender exatamente como o peptídeo altera o apetite e o metabolismo.
A equipe também deseja mapear a sequência completa de eventos que ocorrem após a ligação da BRP ao seu alvo.
Outro desafio é a duração. Pequenos peptídeos são frequentemente decompostos rapidamente no corpo, o que pode encurtar seus efeitos. Os pesquisadores estão investigando maneiras de fazer com que o BRP dure mais para que, se eventualmente funcionar nas pessoas, possa ser administrado de forma mais prática.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, disse Svensson. “Nada que testamos antes se compara à capacidade da semaglutida de diminuir o apetite e o peso corporal. Estamos muito ansiosos para saber se é seguro e eficaz em humanos”.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley; a Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica contribuíram para o trabalho.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), pelo Programa de Pesquisa Translacional SPARK em Stanford, Stanford Bio-X, pelo Stanford Maternal and Child Health Research Institute, pela American Heart Association, pelo Stanford Medicine Dean’s Fellowship Award, pela Carlsberg Foundation e pela Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson e Coassolo são inventores de patentes relativas a peptídeos BRP para distúrbios metabólicos. Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
