A degeneração dos fotorreceptores está por trás de muitas das principais causas de cegueira, incluindo a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e a retinite pigmentosa (RP). No geral, estas doenças afectam aproximadamente 200 milhões de pessoas em todo o mundo e são uma das principais causas de deficiência visual e cegueira. Além de ter um impacto profundo na independência e na qualidade de vida, a perda de visão também cria um fardo económico global de mais de 400 mil milhões de dólares por ano, estimado em mais de 400 mil milhões de dólares por ano, devido a despesas com cuidados de saúde e à perda de produtividade.
Nessas doenças, as células fotorreceptoras da retina, que detectam a entrada de luz, degeneram gradualmente e morrem. No entanto, grande parte dos circuitos neurais da retina pode permanecer intacta e capaz de funcionar. O problema é que, sem fotorreceptores, essas células vivas não recebem os sinais luminosos necessários para enviar informações visuais ao cérebro.
O circuito remanescente da retina tornou-se um alvo importante para os cientistas que tentam restaurar a sensibilidade à luz. As abordagens atuais incluem terapia genética, que é adequada apenas para uma pequena parcela de pacientes com mutações específicas, e próteses retinais eletrônicas, que podem ser invasivas, caras e exigir treinamento significativo. A optogenética e os medicamentos responsivos à luz também entraram em ensaios clínicos. Os medicamentos responsivos à luz produziram resultados de segurança encorajadores, mas continua difícil restaurar uma visão de alta qualidade sob níveis normais de iluminação.
Drogas ativadas por luz oferecem uma nova abordagem
Um consórcio de pesquisa liderado pelo Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) desenvolveu agora uma nova classe de medicamentos de pequenas moléculas fotossensíveis, projetados para restaurar funções visuais vitais em modelos animais de cegueira. As descobertas foram publicadas em Jornal da Sociedade Química Americana (JACS).
Os compostos são projetados para assumir parte da função normalmente desempenhada pelos fotorreceptores. Estes podem ser administrados por injeção nos olhos, como outros medicamentos oftálmicos, ou mesmo aplicados como colírios. Nenhum dos métodos requer modificação genética ou dispositivos implantados. Os compostos também demonstraram perfis de segurança promissores, tornando-os potenciais candidatos para futuros tratamentos destinados a restaurar a visão.
“Essas moléculas não curam a cegueira, porque não abordam a causa da degeneração dos fotorreceptores. Mas são notavelmente eficazes na restauração da visão, e o fazem usando uma abordagem muito simples e potencialmente amigável ao paciente, “explica Pau Gorostiza, Professor Pesquisador do ICREA no IBEC, líder do grupo Nanossondas e Nanoswitches, membro do CIBER-BBN e co-líder do estudo.
“Nosso objetivo era restaurar a visão usando um mecanismo molecular que fosse o mais próximo possível de como funciona uma retina saudável”, diz Rosalba Sortino, ex-aluna de doutorado na Universidade de Barcelona, atualmente pesquisadora de pós-doutorado no grupo Gorostiza no IBEC, e coautora do estudo. “Em vez de ignorar o processamento da retina, nosso objetivo era reativá-lo exatamente no mesmo nível do circuito da retina que as células fotorreceptoras perdidas.”
Esses resultados são baseados em mais de 10 anos de pesquisa. O projeto envolveu uma equipa liderada por Pedro de la Villa da Universidade de Alcalá (UAH), bem como investigadores do Instituto de Química Avancada da Catalunha (IQAC-CSIC), da Universidade de Barcelona (UB), do Instituto Ramon y Cajal de Investigação em Saúde (IRYCIS), da Universidade Autónoma de Barcelona (UAB) e do Fundo de Educação Sociológica.
Restaurando a função visual em animais cegos
Essa técnica depende da fotofarmacologia, abordagem que permite o controle reversível da atividade do medicamento por meio da luz. Os pesquisadores alteram a estrutura química da droga incorporando um interruptor molecular sensível à luz. Quando exposto à luz, o interruptor altera a atividade da droga.
Usando esta estratégia, a equipe criou uma família de compostos conhecida como Prosthe6. Essas moléculas têm como alvo os neurônios bipolares ON e restauram os movimentos oculares sacádicos (reflexo optocinético) em larvas cegas de peixe-zebra, um modelo comumente usado para investigar a acuidade visual.
Os pesquisadores também descobriram que o tratamento poderia restaurar o comportamento inato de evitar a luz em modelos de camundongos com degeneração macular relacionada à idade e retinite pigmentosa.
Ratos saudáveis preferem instintivamente ambientes mais escuros e evitam áreas muito iluminadas. Este comportamento depende inteiramente de um sistema visual funcional. Os ratos cegos perdem essa preferência porque não conseguem detectar a diferença entre claro e escuro.
Porém, após receberem as próteses, os ratos cegos voltaram a favorecer espontaneamente as áreas escuras. Esse comportamento indica que eles foram capazes de detectar a luz e usar informações visuais para orientar suas ações. Nenhum treinamento foi necessário.
Seu efeito foi semelhante ao nível de iluminação encontrado dentro ou fora de casa em um dia nublado. Isto sugere que o tratamento restaurou a percepção funcional da luz o suficiente para gerar um comportamento natural e visualmente guiado.
Dois compostos em particular, Prosthe6-12 e Prosthe6-15, produziram resultados particularmente promissores. O comportamento visual foi restaurado após injeção nos olhos e também após administração tópica na forma de colírio.
Substituindo a função fotorreceptora perdida
Prosthe6 atua visando células bipolares, neurônios da retina que normalmente recebem informações de fotorreceptores, as células responsáveis pela detecção da luz.
“Na visão saudável, as células bipolares ON desempenham um papel crítico na transmissão de informações sobre a presença de luz para o resto do circuito visual. Nas doenças oculares degenerativas, embora os fotorreceptores sejam perdidos, grande parte deste circuito subjacente permanece intacto, mas inativado.
Os compostos têm como alvo uma proteína (mGlu6) dentro deste circuito vivo da retina. Ao fazer isso, a prótese6 pode efetivamente substituir algumas das funções normalmente fornecidas pelo fotorreceptor ausente.
Quando a luz atinge o olho, as moléculas mudam de forma. Essa mudança desencadeia a sinalização dentro da retina de uma forma que se assemelha ao processamento visual normal. Os pesquisadores descrevem os compostos como “próteses moleculares” porque permitem que a retina responda novamente à luz sem hardware implantado ou modificação genética.
Outra característica importante é a sua capacidade de funcionar sob luz normal. Ao contrário de algumas abordagens optogenéticas, elas não requerem dispositivos que amplifiquem ou forneçam luz especial. As moléculas são pequenas e solúveis em água e respondem à luz visível normal ou branca, incluindo iluminação interior normal e luz do dia, sem a necessidade de fontes de luz especiais ou invulgarmente intensas.
Movendo-se em direção a potenciais tratamentos humanos
As descobertas surgem logo após a publicação do primeiro ensaio clínico de um medicamento fotofarmacológico (que tem como alvo uma proteína não relacionada) para restauração da visão. Esse marco mostra que a fotofarmacologia está começando a passar da pesquisa experimental para o uso clínico potencial.
A tecnologia Prosthe6 está protegida por patente e os investigadores estão agora a estudar a sua segurança e formulação para determinar quanto tempo dura a função visual restaurada.
A equipe também está trabalhando com a empresa spin-off iLummina para garantir investimentos que apoiarão o desenvolvimento translacional e futuros ensaios clínicos.
“Traduzir isso em terapia é um processo longo e trabalhoso”, diz Gorostiza. “Mas os resultados mostram que existe uma possibilidade realista de restaurar uma visão de alta qualidade com medicamentos que sejam não invasivos, reversíveis e com um mecanismo que seja independente da doença retiniana específica ou da mutação genética para atingir a maioria dos pacientes”.
Se a abordagem se revelar bem sucedida nas pessoas, poderá fornecer uma alternativa amplamente acessível e económica às actuais tecnologias de restauração da visão. Isto pode ser especialmente importante para pessoas com degeneração retiniana avançada que atualmente não têm opções de tratamento eficazes.
O projeto recebeu financiamento inicial da fundação de pacientes Fundalús (2016), CaixaHealth (Drugs4Sight, 100010434), Governo da Catalunha (Programa Inovadores, Producte e Paris) e CIBER-BBN (Programa de Avaliação).
Este trabalho também fez parte da tese de doutorado de Rosalba Sortino. A Universidade de Barcelona atribuiu-lhe o Prémio Excepcional de Doutoramento para o ano letivo 2023-24 pela tese que apresentou na Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares.
