A imunoterapia, como a terapia com células T CAR, foi originalmente desenvolvida principalmente para combater o câncer. Mas os cientistas estão agora a investigar se estes tratamentos personalizados, feitos a partir das células imunitárias do próprio paciente, poderiam ajudar a tratar ou até mesmo curar doenças autoimunes.
Pesquisadores da Charite-Universitätsmedizin Berlin testaram agora a terapia com células T CAR em seis pessoas com artrite reumatóide particularmente grave. O primeiro ensaio clínico desse tipo no mundo, relatado naturopatiaResultados preliminares encorajadores foram produzidos. A atividade da doença diminuiu significativamente em cada participante e, ao final do período de observação, três pacientes não precisavam mais de medicação para artrite reumatóide.
Por que a artrite reumatóide pode ser tão difícil de tratar?
A artrite reumatóide é uma doença autoimune crônica na qual o sistema imunológico ataca erroneamente as articulações. O uso repetido pode causar inchaço e, eventualmente, danos às articulações.
Os medicamentos existentes costumam ser eficazes no controle da inflamação, mas geralmente não curam a doença. Como resultado, muitos pacientes necessitam de tratamento vitalício com antiinflamatórios e medicamentos que suprimem o sistema imunológico, o que também pode causar efeitos colaterais.
Para algumas pessoas, mesmo as novas terapias não funcionam suficientemente bem. Os médicos descrevem esses casos como artrite reumatóide refratária ao tratamento. Apesar de tentarem vários tratamentos, os pacientes podem continuar a sentir dor, mobilidade limitada e uma redução significativa na qualidade de vida.
“Uma razão pode ser as células B impulsionadas pela doença – células de memória do sistema imunitário adaptativo que podem sobreviver nos gânglios linfáticos, na medula óssea ou no tecido articular após a infecção, onde produzem anticorpos nocivos dirigidos contra os tecidos do corpo e desencadeiam repetidamente a inflamação”, explica o professor David Simon, que concebeu o teste para este grupo de pacientes juntamente com o professor Gerhard Kroenke no Departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica da Charite Rheumatology.
Os pesquisadores estão testando se as células T CAR podem procurar essas células B causadas por doenças, mesmo quando elas estão enterradas profundamente nos tecidos do corpo. Seu objetivo é eliminar o máximo possível de memória anormal de células B e efetivamente dar ao sistema de células B um novo começo.
Usando a imunoterapia contra o câncer para redefinir o sistema imunológico
As células CAR T foram desenvolvidas inicialmente como tratamento contra o câncer, mas seus usos potenciais estão se expandindo. Na terapia do câncer, as células imunológicas do paciente são modificadas para que possam reconhecer as células tumorais e destruí-las. Para doenças autoimunes, os cientistas desejam direcionar essas células projetadas para células imunológicas que ajudam a manter a doença.
David Simon explica: “O marcador de identificação em muitas células B, incluindo células B anormais em cânceres do sangue ou do sistema linfático e células B induzidas por doenças na artrite reumatóide, é a molécula de superfície CD19. “Para permitir que as células CAR T detectem e eliminem células causadoras de doenças, equipamos as células imunológicas dos próprios pacientes com um receptor que atua como um sensor de detecção para CD19.”
Para produzir esta forma de terapia com células T CD19 CAR, os médicos primeiro coletam células T do sangue do paciente. As células T são células imunológicas que normalmente ajudam a reconhecer e destruir células infectadas ou anormais.
Os cientistas então modificam geneticamente essas células T em laboratório. As células recebem um receptor de antígeno quimérico ou artificial conhecido como CAR, que é projetado especificamente para se ligar ao CD19.
Antes de receber as células modificadas, os pacientes são submetidos a um curto período de quimioterapia inicial. Isto reduz temporariamente o número de certas células imunitárias, permitindo espaço para as células CAR T se multiplicarem e funcionarem eficazmente.
As células modificadas são então devolvidas ao paciente em uma única infusão. Uma vez dentro do corpo, eles procuram e atacam as células que transportam o CD19. Isto remove temporariamente todas as células B positivas para CD19, incluindo células de longa vida induzidas por doenças nas articulações que, de outra forma, seriam difíceis de alcançar. Ao limpar essas células, o tratamento pode permitir a reinicialização do sistema imunológico.
Primeiro ensaio em artrite reumatóide grave
Para o primeiro ensaio clínico para avaliar a segurança e a eficácia da terapia com células T CD19 CAR na artrite reumatóide, a equipe Charite inscreveu inicialmente seis pacientes com doença particularmente grave.
O grupo incluía três mulheres e três homens com idades entre 31 e 69 anos. Durante a última década, ele recebeu oito tratamentos direcionados ou biológicos, mas nenhum controlou adequadamente a sua doença.
Os pesquisadores queriam saber se as células CAR T poderiam alcançar as células B causadas por doenças dentro das articulações e se essa abordagem poderia fazê-lo com segurança.
A equipe considera os resultados obtidos na primeira fase do ensaio de comparação extremamente encorajadores.
“A atividade da doença diminuiu acentuadamente em todos os seis pacientes. Durante um ano de acompanhamento, três pacientes alcançaram remissão sustentada sem quaisquer medicamentos para a artrite reumatóide”, relata Gerhard Kroenke, que lidera o grupo conjunto de pesquisa em reumatologia clínica na Charite e no Centro Alemão de Pesquisa em Reumatologia (DRFZ), um instituto Leibniz. “Isto é particularmente digno de nota dado que nenhum dos tratamentos estabelecidos tinha sido capaz de aliviar adequadamente os seus sintomas”.
Células CAR T alcançam reservatórios ocultos de doenças
O tratamento parece fazer mais do que reduzir temporariamente o inchaço nas articulações. Os pesquisadores descobriram que as células imunológicas modificadas também alcançaram e eliminaram células B promotoras de doenças em locais mais profundos, incluindo medula óssea, nódulos linfáticos e tecido articular.
Durante visitas regulares de acompanhamento durante os 12 meses seguintes, os níveis de autoanticorpos associados à artrite reumatóide diminuíram rapidamente.
David Simon diz: “Quando o sistema de células B se recuperou posteriormente, as células B predominantemente virgens que ainda não tinham sido moldadas pela doença retornaram. Em contraste, as células B direcionadas contra os próprios tecidos do corpo que estavam presentes antes do tratamento não eram mais detectáveis em quase todos os pacientes, uma indicação de que o tratamento pode de fato ser capaz de redefinir a memória imunológica relacionada à doença”.
É importante ressaltar que os anticorpos gerados a partir de vacinações anteriores, incluindo varicela e tétano, ainda podem ser detectados. Isto sugere que a memória protetora dos anticorpos foi amplamente preservada, embora a terapia tenha causado uma profunda depleção temporária de células B.
Os pesquisadores ainda precisam determinar se a terapia tem algum efeito a longo prazo no sistema imunológico.
Resultados promissores, mas a terapia permanece experimental
O ensaio sugere que um único tratamento com células T CAR poderia, em alguns pacientes, proporcionar um período sustentado sem sintomas ou medicação para artrite reumatóide. Este estado de dormência da doença é conhecido como remissão.
Para pacientes cuidadosamente selecionados cuja artrite reumatóide não responde adequadamente aos tratamentos disponíveis, os pesquisadores esperam que eventualmente seja possível redefinir diretamente a memória imunológica patológica e interromper a inflamação contínua, em vez de suprimi-la constantemente com medicamentos.
No entanto, a terapia com células T CAR para doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, ainda é experimental. Os pesquisadores ainda não têm experiência de longo prazo com o tratamento.
As respostas também variaram entre os seis participantes. Alguns não obtiveram uma resposta completa e a doença de um paciente regressou após um período inicial de remissão sem medicamentos.
No entanto, até agora, os investigadores consideram as descobertas de segurança encorajadoras.
“Depois que os participantes receberam células T CD19 CAR, observamos apenas uma síndrome de liberação de citocinas (SRC) transitória, leve a moderada, em todos os participantes, que foi facilmente controlada. Não houve complicações neurológicas graves ou outros eventos adversos graves, e as infecções eram raras”, explica a Dra. Marie Louise Hutter-Kroenke, diretora médica da Unidade de Ensaios Clínicos Iniciais de Hematologia no Departamento de Hematologia, Oncologia e Câncer de Charite. Imunologia.
Há uma grande comparação pela frente
A segunda fase do estudo incluirá dez pacientes adicionais. Os pesquisadores planejam comparar a terapia com células T CAR a um medicamento já aprovado para artrite reumatóide que também tem como alvo as células B.
A comparação ajudará a determinar se as células CAR T produzem efeitos mais fortes ou mais duradouros e se realmente redefinem a memória imunológica.
Se estes resultados forem confirmados nesta fase e em futuros estudos maiores, a terapia com células T CAR poderá eventualmente fornecer outra opção para pessoas com artrite reumatóide grave, cujas vidas são significativamente afetadas pela doença e que atualmente não têm tratamento adequado.
sobre o estudo
O primeiro dos dois estudos COMPARE de fase I foi concebido para avaliar a segurança e a eficácia da terapia com células T CD19 CAR na artrite reumatóide refratária ao tratamento.
Os principais contribuidores incluíram pesquisadores do Departamento de Reumatologia e Imunologia Clínica de Charite e do Departamento de Hematologia, Oncologia e Imunologia do Câncer do Campus Benjamin Franklin, bem como cientistas do Cluster of Excellence Immunoprecipitation, do Centro Alemão de Pesquisa em Reumatologia (DRFZ), do Instituto Leibniz e do Instituto Fraunhofer de Medicina Translacional e Farmacologia ITMP.
O estudo foi iniciado e desenhado em Charite e também recebeu apoio da Kyverna Therapeutics. A empresa de imunoterapia não teve nenhum papel na concepção do estudo, na coleta ou análise dos dados ou na apresentação dos resultados.
