O envelhecimento acontece em velocidades diferentes de pessoa para pessoa, mas eventualmente afeta a todos. Uma nova pesquisa da Stanford Medicine, realizada em ratos e células humanas, aponta para uma falha específica no sistema imunológico que pode ajudar a explicar o porquê.
Os investigadores descobriram que os macrófagos residentes nos tecidos, um tipo de célula imunitária que reside permanentemente nos órgãos, tornam-se menos capazes de eliminar outra classe de células imunitárias com a idade. Este declínio parece contribuir para o envelhecimento de todo o corpo.
Quando os cientistas bloquearam um receptor nestes macrófagos, muitos dos órgãos dos ratos mantiveram características mais jovens. Os efeitos foram observados no cérebro, coração, músculo esquelético e cardíaco, fígado, baço, medula óssea, rim e cólon. O receptor normalmente responde aos hormônios envolvidos na inflamação e na dor em ratos e humanos.
A desativação do receptor especificamente nos macrófagos residentes nos tecidos protegeu os ratos da inflamação crónica e de vários problemas associados ao envelhecimento, incluindo fraqueza, acumulação excessiva de gordura e problemas cardíacos. Em Neurologia e Ciências Neurológicas, Edward F. E o declínio cognitivo também foi substancialmente reduzido, de acordo com Katrin Andreasen, MD, professora Irene Thiel Pimley.
“Estamos tentando descobrir por que envelhecemos”, disse Andreasen. “Agora sabemos pelo menos uma grande razão para isso.”
As descobertas são descritas em um artigo publicado em Ciência. Andreasen é o autor sênior e Jessie Tan, PhD, instrutora em neurologia, é a autora principal.
Os resultados fornecem novas informações sobre o importante papel que a inflamação crônica em todo o corpo desempenha no envelhecimento e nos problemas de saúde associados. Eles também apontam para uma potencial estratégia medicamentosa que poderia retardar o declínio dos órgãos relacionado à idade e possivelmente prolongar o número de anos de vida saudável das pessoas.
Como o sistema imunológico limpa as células envelhecidas
Os neutrófilos são os glóbulos brancos mais abundantes no sistema imunológico e atuam como alguns dos primeiros respondentes mais importantes do corpo. Eles são produzidos na medula óssea e depois entram na corrente sanguínea, onde patrulham ameaças bacterianas, virais e fúngicas.
Quando os neutrófilos encontram patógenos, eles podem liberar toxinas e até mesmo se destruir, espalhando longos fios de material biológico que formam armadilhas em forma de teia ao redor dos micróbios invasores.
Essas células não sobrevivem por muito tempo. Um neutrófilo pode viver até 24 horas, embora 12 horas seja mais comum. Cerca de 90% dos neutrófilos circulantes eventualmente chegam ao fígado, baço e medula óssea, onde outras células do sistema imunológico os removem.
À medida que o corpo envelhece, os processos de eliminação tornam-se especialmente importantes. Nos animais idosos, a maioria dos neutrófilos que nunca encontram um agente patogénico entram rapidamente na senescência, um estado dormente no qual podem libertar substâncias químicas nocivas que danificam as células próximas e promovem a inflamação.
O número de neutrófilos aumenta com a idade e sua proporção aumenta com a idade.
“Os neutrófilos senescentes estão matando nossos tecidos”, disse Andreasen. “Limpar essas células é essencial para prevenir a inflamação crônica”.
coletores de lixo celulares do corpo
Os macrófagos são responsáveis pela maior parte dessa limpeza. Essas versáteis células imunológicas combatem patógenos, coordenam as respostas de outras células e liberam fatores de crescimento que ajudam os tecidos danificados a se repararem.
Eles também removem células mortas e inativas.
“Eles são a equipe de coleta de lixo do corpo. A maior parte desse lixo são células dormentes.” – Andreasen disse.
Uma grande parte desses resíduos celulares provém de neutrófilos, dos quais cerca de 100 mil milhões precisam de ser eliminados todos os dias.
Existem muitos tipos de macrófagos. Os macrófagos residentes nos tecidos são células de vida extraordinariamente longa que colonizam órgãos durante o desenvolvimento fetal. Uma vez estabelecidos, permanecem nesses órgãos por toda a vida e são adaptados para desempenhar funções especializadas em cada local.
Uma de suas responsabilidades mais importantes é engolir células envelhecidas. As novas descobertas sugerem que os neutrófilos são alvos particularmente importantes. Cerca de 100 bilhões de neutrófilos são produzidos todos os dias e começam a apresentar sinais de envelhecimento apenas 8 a 12 horas após entrarem na corrente sanguínea. (Os neutrófilos que ainda não atingiram a velhice, mas que viveram o suficiente e viram tantas coisas que têm bandeiras de dedicação “mate-me agora” em suas superfícies celulares são um jogo justo.)
O problema é que os próprios macrófagos residentes nos tecidos degeneram com a idade. Relatório de Andreasen e colegas em 2021 Natureza O estudo descobriu que à medida que os animais envelhecem, estas células imunitárias de longa vida tornam-se mais sensíveis à inflamação. Então eles próprios podem contribuir para essa inflamação.
Os sinais de inflamação tornam-se mais fortes com a idade
Uma parte importante deste processo envolve prostaglandinas, hormônios produzidos pelas células do sistema imunológico. Um dos cinco tipos, denominado PGE2, pode afetar as células de diferentes maneiras, dependendo de quais receptores estão presentes em sua superfície.
Um receptor para PGE2, conhecido como EP2, promove fortemente a inflamação. Os macrófagos residentes nos tecidos contêm grandes quantidades de EP2.
A produção de PGE2 aumenta em resposta a infecções, lesões e toxinas, incluindo compostos produzidos à medida que o corpo envelhece. Trabalhos anteriores de pesquisadores mostraram que os níveis de PGE2 aumentam significativamente ao longo do tempo. Ao mesmo tempo, os macrófagos residentes nos tecidos desenvolvem altas concentrações de EP2.
Juntas, essas mudanças criam um processo de feedback prejudicial. Aumentos na atividade da PGE2 estimulam repetidamente os receptores EP2 nos macrófagos residentes nos tecidos. O novo estudo descobriu que esta estimulação enfraquece a capacidade dos macrófagos de engolir os neutrófilos.
Como resultado, os neutrófilos envelhecidos começam a se acumular na corrente sanguínea e nos tecidos.
Pesquisas anteriores do grupo de Andreasen também mostraram que o metabolismo energético dos macrófagos residentes nos tecidos se deteriora gradualmente com a idade.
“Uma vez iniciado, há um declínio constante no desempenho dos macrófagos”, disse ela.
Novos trabalhos sugerem que o EP2 é importante para essa degradação.
“Mostramos que esta degradação não ocorre quando não há EP2 nas superfícies dos macrófagos residentes nos tecidos ou quando esse receptor é bloqueado por uma droga”.
O bloqueio de um receptor protege vários órgãos
Para examinar mais de perto o papel do receptor, o laboratório de Andreasen projetou camundongos cujo gene EP2 poderia ser deletado em momentos de escolha dos cientistas, especificamente em macrófagos residentes em tecidos.
A deleção do EP2 restaurou a capacidade dos macrófagos de eliminar neutrófilos, eliminando a interrupção causada pela PGE2.
Os pesquisadores compararam camundongos normais mais jovens com idade entre 6 e 8 meses, o que corresponde aproximadamente ao final da adolescência ou início da idade adulta em humanos, com camundongos normais mais velhos com idade entre 23 e 25 meses, o que é aproximadamente equivalente a humanos na faixa dos 60 ou 70 anos. Eles também estudaram camundongos mais velhos quase idênticos que tiveram o gene EP2 deletado quando tinham 4 a 6 meses de idade (seus anos de “adolescência”).
A equipe identificou 71 proteínas do sangue cujos níveis foram significativamente alterados em ratos com idade normal. Notavelmente, 59 dessas proteínas permaneceram em níveis jovens em camundongos idosos cujos macrófagos residentes nos tecidos não possuíam EP2. Muitas proteínas vêm do fígado.
“O fígado é um dos órgãos do corpo mais ricos em macrófagos e é um dos principais contribuintes para as mudanças na química do sangue relacionadas ao envelhecimento”, disse Andreasen. “É o órgão central que determina a taxa metabólica do corpo”.
Neutrófilos envelhecidos acumularam-se no fígado, baço e medula óssea de camundongos envelhecidos normais. Pequenos aumentos também foram observados em diversos outros órgãos examinados pelos pesquisadores.
Camundongos mais velhos cujos macrófagos residentes nos tecidos não possuíam EP2 eram diferentes. Seus órgãos mantiveram os baixos níveis de neutrófilos normalmente observados em animais jovens.
Os ratos também pareciam mais jovens, mais magros e mais aptos fisicamente do que os animais de controle da mesma idade. Eles tinham menos gordura visceral e mais músculos, e seu desempenho em testes que mediam a função de múltiplos órgãos correspondia ao de camundongos jovens.
Memória, força e inflamação também melhoraram
A remoção de EP2 dos macrófagos residentes nos tecidos reduziu a inflamação no sangue, fígado, cólon, coração, rim e hipocampo (uma região do cérebro fortemente ligada à memória e à capacidade de navegação).
Camundongos velhos sem EP2 também tiveram desempenho semelhante ao de animais jovens em testes de velocidade, equilíbrio e força de preensão dos membros anteriores.
Sua memória também permaneceu forte. Eles navegaram pelo labirinto e lembraram-se de objetos encontrados anteriormente de forma quase tão eficaz quanto os ratos jovens, ao mesmo tempo que superaram igualmente os ratos idosos cujos receptores EP2 permaneceram funcionando normalmente.
Descoberta de um medicamento que pode atingir o EP2
Atualmente não existem medicamentos aprovados que possam inibir seletivamente a atividade do EP2, embora vários medicamentos afetem a PGE2.
Medicamentos antiinflamatórios não esteróides para dor reduzem a produção de PGE2. Andreasen disse que este é o mecanismo através do qual a aspirina e medicamentos relacionados reduzem a dor, a febre, o inchaço e a vermelhidão (semelhante à forma como a aspirina e medicamentos semelhantes reduzem a dor, a febre, o inchaço e a vermelhidão, os “quatro cavaleiros” da inflamação).
A dificuldade é que essas drogas também interferem, em graus variados, com outras prostaglandinas que desempenham funções importantes. A própria PGE2 também pode ter efeitos benéficos quando interage com outros receptores além do EP2.
Em vez de suprimir amplamente a PGE2, os investigadores gostariam de atingir o receptor EP2 específico responsável pela resposta inflamatória prejudicial.
Para testar se essa abordagem poderia funcionar, os cientistas deram a ratos normais de 22 meses de idade uma droga experimental que bloqueia o EP2 durante dois meses.
O tratamento aproximou os níveis totais de neutrófilos e o número de neutrófilos senescentes em ratos velhos dos níveis jovens. Experimentos em culturas de células também mostraram que o envelhecimento reduz a capacidade dos macrófagos residentes nos tecidos de engolir e digerir neutrófilos engolidos, enquanto o medicamento inibidor de EP2 restaurou amplamente essa capacidade.
Alterações semelhantes observadas nas células do fígado humano
Os pesquisadores examinaram então um grande banco de dados contendo informações sobre diferentes tipos de células em fígados humanos jovens, velhos e doentes.
Eles encontraram padrões semelhantes aos observados em ratos. Em fígados humanos envelhecidos, foram observados aumento do acúmulo de neutrófilos, maior senescência de neutrófilos, declínio na função dos macrófagos residentes nos tecidos e aumento da atividade do EP2. Essas mudanças foram ainda mais pronunciadas em fígados doentes.
Segundo Andreasen, esta foi a primeira vez que essas alterações foram observadas em células humanas.
Melhorar a capacidade do corpo de remover neutrófilos envelhecidos pode, em última análise, proporcionar benefícios terapêuticos importantes.
“Precisamos desenvolver um medicamento mais seguro” que bloqueie o EP2 sem interferir em processos anteriores, como a produção de PGE2, disse Andreasen.
Um pesquisador da Universidade de Münster, na Alemanha, também contribuiu para o estudo.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações 1RF1AG080742, 1RF1AG070839 e P30AG066515), pela American Heart Association, pela Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience (no Wu Tsai Neurosciences Institute), pela Stanford University, pelo Arch Institute e pelo Chan-Zuckerberg Biohub. Parte do trabalho foi conduzida no Laboratório Comunitário de Imagens Pré-clínicas de Neurociências do Instituto de Neurociências Wu Tsai.
