Milhões de pessoas têm APOE4, o factor de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer. Novas pesquisas sugerem que variantes genéticas podem começar a alterar a atividade cerebral antes mesmo que os problemas de memória se tornem perceptíveis.
Pesquisadores do Instituto Gladstone produziram agora uma sequência molecular que pode ajudar a explicar esses efeitos iniciais. Suas descobertas também apontam para uma possível maneira de reverter algumas das mudanças.
Um estudo usando modelos de ratos foi publicado a velhice da natureza, Os pesquisadores descobriram que o APOE4 aumenta a produção de uma proteína chamada Nel2. Níveis elevados de Nell2 fizeram com que os neurônios se tornassem menores e anormalmente ativos. Os ratos que tiveram hiperatividade cerebral quando eram jovens desenvolveram mais tarde os mais graves problemas de memória.
Depois disso a equipe reduziu a produção do Nail2. Mesmo em camundongos adultos portadores de APOE4, os neurônios retornaram ao tamanho normal e ao comportamento de disparo. Os resultados levantam a possibilidade de que futuros medicamentos direcionados ao Nel2 possam ajudar as pessoas com APOE4 que enfrentam um risco elevado de doença de Alzheimer.
“Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que examinou diretamente o que o APOE4 faz com a função dos neurônios em diferentes idades”, diz Misha Zilbert, Ph.D., cientista-chefe da equipe de pesquisa em Gladstone e autor sênior do estudo. “Encontramos mudanças fundamentais nos circuitos cerebrais que ocorreram em ratos jovens que ainda tinham aprendizagem e memória normais e, mais importante, essas mudanças previram o desenvolvimento de défices cognitivos em idades mais avançadas”.
Um importante fator de risco genético para Alzheimer
APOE4 é uma das três variantes comuns do gene APOE, mas tem uma associação mais forte com o risco de Alzheimer do que as outras. Aproximadamente uma em cada quatro pessoas tem APOE4 e estima-se que este tipo ocorre em 60 a 75 por cento das pessoas com Alzheimer.
“Este estudo é um grande avanço para o campo da investigação da doença de Alzheimer”, diz Yadong Huang, MD, PhD, diretor associado do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas e autor sénior do estudo. “Isto abre a porta para uma melhor compreensão de como a APOE4 altera a função dos neurónios para aumentar o risco de declínio cognitivo numa idade precoce, e para o desenvolvimento de tratamentos que possam prevenir precocemente os efeitos nocivos da APOE4”.
APOE4 torna os circuitos de memória hiperativos precocemente
Pesquisas anteriores haviam encontrado sinais de atividade cerebral anormalmente elevada em portadores humanos de APOE4 já na meia-idade. A hiperatividade precoce também tem sido associada ao declínio cognitivo posterior. Ainda não está claro como o APOE4 causou essas alterações celulares e por que elas poderiam contribuir para problemas de memória mais tarde na vida.
Para investigar, os pesquisadores estudaram gravações da atividade cerebral em ratos jovens e examinaram neurônios individuais de seus cérebros. Camundongos jovens portadores de APOE4 mostraram aumento da atividade neuronal em duas áreas do hipocampo, uma região central da memória do cérebro.
Notavelmente, as mesmas regiões do hipocampo também foram hiperativas em pessoas com APOE4.
“Descobrimos que a extensão da hiperatividade em ratos jovens previu o quão fraco seria o seu desempenho na aprendizagem espacial e nos testes de memória mais tarde na vida”, diz Dennis Tabuena, PhD, cientista co-treinado por Zilbert e Huang e primeiro autor do novo artigo.
Os cientistas também compararam estes animais com ratos portadores de APOE3, uma versão do gene APOE que está associada a um risco reduzido de doença de Alzheimer em humanos.
Os neurônios nas áreas cerebrais afetadas eram menores nos camundongos APOE4 do que nos camundongos APOE3. Neurônios menores respondem mais prontamente à estimulação, tornando-os mais propensos a se tornarem hiperativos.
Os neurônios do hipocampo dos camundongos APOE3 também se tornaram mais excitáveis, mas essa mudança não apareceu até que os animais envelhecessem.
“Isso sugere que o APOE4 acelera um processo que se assemelha ao envelhecimento normal e pode explicar por que as pessoas com a variante genética têm maior probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer no início da vida”, diz Huang.
O efeito vem do APOE4 dentro dos neurônios
A maior parte do APOE4 em um cérebro saudável é produzida pelos astrócitos, células que ajudam a sustentar os neurônios. Por causa disso, os pesquisadores suspeitavam há muito tempo que os astrócitos eram em grande parte responsáveis pela ligação entre APOE4 e o risco de Alzheimer.
Os novos resultados apontam em uma direção diferente. Segundo os pesquisadores, a hiperatividade do hipocampo associada à APOE4 foi impulsionada inteiramente pela APOE4 produzida nos neurônios.
“Quando removemos o gene APOE4 dos astrócitos, nada mudou”, diz Zilbert. “Mas quando o removemos dos neurônios, as células cresceram e voltaram a funcionar normalmente”.
Nail2 emergiu como um potencial alvo de tratamento
Os pesquisadores descobriram então o processo molecular responsável por tornar os neurônios APOE4 menores e mais excitáveis. Eles examinaram padrões de atividade genética em células individuais em vários tipos de células no hipocampo.
Essa análise lançou luz sobre o NEL2. A molécula apareceu em níveis anormalmente elevados em neurônios portadores de APOE4.
Os pesquisadores então usaram o CRISPRi para eliminar Nell2 nos neurônios do hipocampo de camundongos APOE4 adultos, um método que reduz a atividade genética sem alterar permanentemente o DNA.
Depois que os níveis de Nell2 caíram, os neurônios tornaram-se maiores e menos excitáveis. As descobertas indicam que Nel2 elevado é responsável pela atividade neuronal excessiva observada no cérebro portador de APOE4.
Nell2 não havia sido previamente investigado especificamente em relação à APOE4. No entanto, pesquisas anteriores haviam encontrado níveis elevados da proteína no cérebro de pacientes com Alzheimer, com quantidades mais elevadas associadas a uma função cognitiva mais deficiente.
“O interessante do Nail2 é que conseguimos reverter as manifestações da doença em camundongos adultos, reduzindo seus níveis”, diz Huang. “Isto diz-nos que os danos não são irreversíveis e que pode haver margem para intervenção mesmo depois de os processos da doença terem começado”.
A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (R01AG061150, R01AG087323, R01AG092390, R01AG085468, R01AG055682, R01AG071697, P01AG073082, F32AG0859612), o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame. (K99NS134734) e o Centro Nacional de Recursos de Pesquisa (C06 RR018928).
