A doença de Alzheimer é caracterizada pelo acúmulo de uma proteína tóxica chamada tau, que danifica e eventualmente mata as células cerebrais. À medida que esta proteína prejudicial se desloca para novas áreas do cérebro, a doença progride, causando perda de memória e declínio cognitivo.
Agora, os pesquisadores descobriram um participante inesperado nesse processo. Num estudo em ratos, descobriram que uma proteína cerebral chamada Arc, que normalmente ajuda os neurónios a comunicar, também ajuda a espalhar a tau tóxica das células cerebrais doentes para as células saudáveis.
A descoberta aponta para uma nova estratégia potencial para retardar a doença de Alzheimer. Em vez de tentar erradicar totalmente a tau, tratamentos futuros poderiam impedir que ela atinja células cerebrais saudáveis.
“Estou entusiasmado por termos identificado uma nova forma de prevenir a progressão da doença de Alzheimer”, disse Jason Shepherd, PhD, professor de neurobiologia na Universidade de Utah Health e autor sênior do estudo.
Os resultados foram publicados na revista célula.
Como Arc ajuda a viajar o tau tóxico
Para investigar como o Alzheimer se espalha, os pesquisadores compararam modelos de ratos com a doença com e sem a proteína Arc. Seus experimentos mostraram que o Arc é essencial para mover a tau tóxica entre os neurônios.
Em condições normais, Arc desempenha um papel importante na função cerebral. A proteína se empacota dentro de pequenos sacos ligados à membrana, conhecidos como vesículas extracelulares (EVs), que transportam sinais celulares importantes e viajam de um neurônio para outro.
Os pesquisadores descobriram que a tau tóxica pode explorar esse sistema natural de comunicação. Ao ligar-se ao Arc dentro dessas vesículas microscópicas, o tau é capaz de viajar de um neurônio insalubre para um neurônio saudável, onde pode espalhar doenças.
Tau envenena células cerebrais saudáveis
Cada neurônio contém Tau, mas na doença de Alzheimer a proteína começa a formar grandes emaranhados pegajosos que interferem no sistema de transporte interno da célula antes de eventualmente matar o neurônio.
Mithali Tyagi, PhD, pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Washington em St. Louis e primeiro autor do estudo, que conduziu a pesquisa enquanto estudante de pós-graduação em neurociência no Shepherd Lab da U of U Health, compara esses emaranhados a “monstros de cola”.
“Eles se unem e bloqueiam o transporte entre os neurônios”, explica Tyagi. “Mas eles podem se decompor em pequenos monstros pegajosos, chamados sementes de tau, que podem então ser transferidos para um novo neurônio. E uma vez que essa semente de tau entra em contato com o tau saudável, é capaz de contaminá-lo. Assim, a patologia começa novamente em um neurônio saudável.”
Em modelos de camundongos com Alzheimer, a equipe encontrou vesículas extracelulares contendo Arc e tau “pegajosa” no tecido cerebral. Essas vesículas foram capazes de entrar nas células saudáveis e desencadear a formação de novos emaranhados de tau.
A imagem muda drasticamente quando o arco é removido. Os ratos sem a proteína tinham vesículas extracelulares que continham muito pouca tau, e a doença não conseguia mais se espalhar de forma eficaz para as células cerebrais vizinhas.
“Quando removemos Arc, vimos que a migração de tau foi severamente reduzida”, disse Tyagi. “Estava quase acabando.”
Arc tem efeitos maléficos e úteis
Embora o bloqueio do Arc possa parecer uma estratégia de tratamento óbvia, os investigadores descobriram que a proteína desempenha um importante papel protector nas fases iniciais da doença.
Ao ajudar os neurônios a eliminar o excesso de tau tóxica, Arc parece permitir que as células danificadas sobrevivam por mais tempo. Em camundongos sem Arc, a tau tóxica fica presa dentro dos neurônios, fazendo com que as células já doentes morram ainda mais rápido.
“Quando Arc está ausente, a tau fica presa dentro dos neurônios e se acumula em níveis tóxicos. Quando Arc está presente, a tau pode ser liberada em vesículas extracelulares. Embora isso ajude a reduzir a formação de tau dentro do neurônio pai, a tau liberada pode ser absorvida por neurônios vizinhos saudáveis, promovendo a propagação da patologia.”
Estes resultados sugerem que os tratamentos mais eficazes podem não impedir que as células doentes liberem tau. Em vez disso, pode ser melhor impedir que essas vesículas extracelulares tóxicas entrem nos neurônios saudáveis.
Um potencial novo alvo para a terapia de Alzheimer
Os pesquisadores também encontraram vesículas extracelulares contendo Arc e tau no tecido cerebral humano, sugerindo que o mesmo mecanismo pode existir em humanos. No entanto, sublinham que são necessárias muito mais pesquisas antes que qualquer terapia potencial possa chegar aos pacientes.
“A maior parte do trabalho que estamos fazendo é em ratos, não em humanos”, diz Shepherd. “Temos alguma indicação de que o que está acontecendo nesses ratos pode acontecer em humanos, mas ainda não sabemos. E estamos muito longe de dizer que estamos desenvolvendo um tratamento para qualquer coisa. Mas isso poderia abrir novos caminhos para chegar a esse ponto.”
Uma possibilidade promissora é capturar a tau em vesículas extracelulares depois que ela deixa os neurônios doentes, mas antes de atingir os neurônios saudáveis. Embora tal abordagem não revertesse os danos cerebrais existentes, poderia potencialmente retardar ou prevenir a progressão da doença de Alzheimer.
“Se pudermos atingir esses VEs específicos, isso seria uma estratégia terapêutica realmente útil”, disse Shepherd. “Para a doença de Alzheimer ou demência de início precoce, se conseguirmos impedir a propagação, poderemos prevenir mais danos e declínio cognitivo”.
O estudo foi publicado sob o título “Arc Mediates Intracelular Tau Transmission to Extracelular Vesicles” célula.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Prêmio de Pesquisa Transformativa do Diretor’s Office (R01 NS115716), o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (DSPAN F99) e o Instituto Nacional de Envelhecimento (AG073236), a Iniciativa Chan-Zuckerberg, a Associação Precoce de Ben Barrett, a Associação de Alzheimer. Prêmio Disorders, John M. Huntsman Presidential Endowed Chair Fund, Max Planck Society, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, Rainwater Foundation, JPB Foundation e Cure Alzheimer’s Fund. Amostras humanas foram fornecidas pelo Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer de Massachusetts, apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (P30AG062421).
Shepherd é cofundador da VNV, LLC e possui ações e é consultor da Aera Therapeutics, Inc., que licencia propriedade intelectual e patentes envolvendo Arc capsid.
