Como os pesquisadores do Monte Sinai descobrem novos detalhes sobre ele APOE4O fator de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer pode contribuir para danos cerebrais. Dois estudos foram publicados em sala E célula-tronco celular Mostre que o gene pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro e estimular o acúmulo de proteínas anormais ligadas a doenças neurodegenerativas. As descobertas apontam para processos de doenças que podem ser reversíveis e também lançam luz sobre uma nova plataforma de tecido cerebral humano derivada de células estaminais que poderá acelerar a descoberta de tratamentos.
A doença de Alzheimer causa gradualmente perda de memória, pensamento e comportamento e afeta mais de 7 milhões de idosos nos Estados Unidos. Os pesquisadores sabem há anos que os vasos sanguíneos do cérebro se deterioram à medida que a doença de Alzheimer progride, especialmente em pessoas que têm a doença. APOE4. É menos claro por que isso ocorre e se o dano vascular contribui diretamente para a doença. Devido a essa incerteza, os danos à circulação cerebral são muitas vezes considerados como uma consequência da doença de Alzheimer, e não como um processo que possa ajudar a impulsioná-la.
Mapeando como o APOE4 danifica os vasos sanguíneos cerebrais
Para sala No estudo publicado em 24 de setembro, os cientistas do Monte Sinai combinaram conjuntos de dados existentes para produzir um atlas transcriptômico unicelular de vasos sanguíneos no cérebro humano. O mapa resultante mostrou padrões de atividade genética nas diferentes células que formam e sustentam o sistema vascular do cérebro, dando aos pesquisadores uma maneira detalhada de investigar como APOE4 Contribui para patologia vascular.
a equipe descobriu que APOE4 O comportamento dos pericitos mudou. Essas células normalmente ajudam a estabilizar pequenos vasos sanguíneos e a apoiar a barreira hematoencefálica. na presença de APOE4No entanto, os pericitos transformaram-se em células semelhantes a miofibroblastos que produzem tecido cicatricial.
Essa mudança promoveu fibrose vascular e aumentou a formação de amiloide ao redor dos vasos sanguíneos. Estas alterações podem dificultar o fluxo sanguíneo e criar condições que estimulam a neurodegeneração.
Os pesquisadores também encontraram evidências de que esse processo pode ser revertido. O bloqueio da sinalização do TGF-β, que desempenha um papel na comunicação entre as células e na remodelação dos tecidos, restaura a cobertura de pericitos enquanto reduz a fibrose e a amiloide ao redor dos vasos sanguíneos. Pesquisadores reproduzem resultados em idades mais avançadas APOE4 ratos, mostrando que a degeneração vascular está associada a APOE4 Pode ser revertido clinicamente.
“Os danos aos vasos sanguíneos do cérebro não são simplesmente uma consequência tardia da doença de Alzheimer; são um processo biologicamente activo que causa APOE4 Isto pode ser reversível”, disse o autor correspondente Joel W. Blanchard, PhD, professor associado de neurociência e biologia de células-tronco e medicina regenerativa na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. “Essas descobertas revelam novos alvos terapêuticos para preservar a função vascular e limitar o acúmulo de amiloide.”
“Mostramos isso APOE4 Converte células de suporte dos vasos sanguíneos em células causadoras de cicatrizes, causando depósitos amiloides ou proteínas anormais ao redor dos vasos cerebrais. “Através das nossas experiências, fomos capazes de bloquear este processo de formação de proteínas, revelando potenciais novas opções de tratamento terapêutico e estratégias para proteger a circulação cerebral em pessoas com alto risco genético para a doença de Alzheimer”, disse o primeiro autor Braxton R. Schulte, candidato a MD/PhD em neurociência e investigador no Laboratório Blanchard da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai.
MiBrains humanos revelam mecanismos de doenças
Uma grande parte da pesquisa baseou-se em miBrains, tecido cerebral humano tridimensional cultivado a partir de células-tronco pluripotentes induzidas pela equipe do Monte Sinai. Este modelo reproduz características importantes do tecido cerebral humano, incluindo a rede de vasos sanguíneos.
O laboratório Blanchard combinou as descobertas do miBrains com modelos pré-clínicos, tecido cerebral humano post-mortem e dados transcriptômicos. Cada perspectiva ajudou a confirmar e expandir as observações feitas com outras pessoas.
Ao reunir estes sistemas, os cientistas foram capazes de recriar os eventos que ocorrem antes das graves anomalias vasculares observadas no tecido cerebral humano post-mortem. Eles podem então identificar os mecanismos por trás dessas mudanças e testar rapidamente possíveis tratamentos.
APOE4 também pode perturbar a depuração de proteínas no cérebro
Em célula-tronco celular No estudo, os pesquisadores usaram o miBrains para explorar outro efeito do APOE4: Seu papel no acúmulo de proteínas anormais associadas a doenças neurodegenerativas.
A formação anormal de proteínas é uma característica definidora de doenças como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. No entanto, é extremamente difícil investigar exatamente como estes depósitos se formam dentro do cérebro humano vivo. O sistema MiBrain oferece aos cientistas uma maneira de observar processos relacionados em tecidos complexos, como o cérebro humano, em condições de laboratório.
miBrains contém todos os principais tipos de células presentes no cérebro humano, incluindo neurônios, células gliais de suporte, células produtoras de mielina e células que formam vasos sanguíneos. Semelhante ao que acontece no cérebro humano, o miBrains leva APOE4 Desenvolveram-se grandes quantidades de alfa-sinucleína anormal. Esta proteína está mais fortemente associada à demência com corpos de Lewy e à doença de Parkinson.
Embora a alfa-sinucleína seja de grande importância clínica, os investigadores não compreendem completamente os processos celulares que causam a sua acumulação.
O acúmulo de colesterol prejudica a remoção de resíduos celulares
Experimentos revelaram que APOE4 Faz com que o colesterol se acumule dentro dos astrócitos, apoiando células que desempenham muitas funções essenciais na manutenção da saúde do cérebro.
O excesso de colesterol interferiu no sistema de eliminação de resíduos lisossômicos dos astrócitos. Como resultado, as células tornaram-se menos eficazes na decomposição da alfa-sinucleína. Em vez de ser eliminada, a proteína acumulou-se e espalhou-se pelos neurônios, onde contribuiu para uma congestão prejudicial.
Estas descobertas sugerem que o metabolismo do colesterol dentro dos astrócitos, juntamente com a função lisossomal, podem tornar-se alvos importantes de tratamento tanto para a doença de Alzheimer como para a doença de Parkinson.
Usando o miBrains, os pesquisadores conseguiram acompanhar uma série de eventos em tecidos complexos, como o cérebro humano. seus experimentos relacionados APOE4 Acúmulo de lipídios nos astrócitos, acompanhado por depuração prejudicada de alfa-sinucleína e formação de depósitos de proteínas tóxicas.
Os resultados apontam tanto para o metabolismo lipídico quanto para os sistemas de remoção de resíduos celulares como potenciais alvos terapêuticos em doenças neurodegenerativas.
Uma plataforma para testar tratamentos personalizados
Outra vantagem do sistema MiBrain é que os pesquisadores podem preservar tecidos para experimentos futuros.
“Um grande avanço da nossa tecnologia é que os miBrains podem ser criopreservados com composições celulares predefinidas e fatores relevantes para a doença”, disse Louise Mesentier-Luro, PhD, professora assistente de neurociência, biologia de células-tronco e medicina regenerativa, na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e primeira autora do estudo. célula-tronco celular Estudar. “Esta capacidade melhora a reprodutibilidade e escalabilidade da modelagem complexa de doenças e apoia o desenvolvimento e validação de medicamentos mais eficientes.”
Os investigadores do Monte Sinai também estão a desenvolver miBrains derivados de pacientes individuais, o que poderá eventualmente permitir aos cientistas examinar como as doenças neurodegenerativas se desenvolvem de forma diferente de pessoa para pessoa e como os pacientes podem responder a tratamentos específicos.
“No Monte Sinai, estamos colhendo e criopreservando cérebros de pacientes”, disse Blanchard. “Isso permitirá estudos personalizados sobre como as doenças neurodegenerativas se desenvolvem e como os indivíduos podem responder aos tratamentos. Ao permitir que tratamentos potenciais sejam testados mais cedo e de forma mais eficiente, a plataforma miBrain pode ajudar a preencher a lacuna entre as descobertas laboratoriais e os tratamentos para uma ampla gama de distúrbios”.
fundo de estudo
sala O estudo que examina a patologia vascular no cérebro foi apoiado pela Administração Nacional de Aeronáutica e Espaço (80ARC022CA004), pelo Instituto Nacional de Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (R01AG089533, UH3NS115064, U54AG090669, T32GM146636), pela Fundação SWT e pelo Fundo CureAlz.
célula-tronco celular O estudo que investiga a formação anormal de proteínas no cérebro é financiado pela Administração Nacional de Aeronáutica e Espaço (80ARC022CA004), o apoio Michael J. veio da Fundação Fox para Pesquisa de Parkinson, do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e do Instituto Nacional de Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (R01NS114239). UH3NS115064, 1U54AG090669-01, T32AG04968, F31NS13090), Fundo CureAlz e Fundação SWT.
