O mesotelioma é um câncer raro e agressivo, frequentemente associado à exposição ao amianto. Quando as fibras de amianto são inaladas, podem ficar presas nos pulmões, onde desencadeiam uma inflamação crónica que pode eventualmente levar ao cancro décadas mais tarde.
Cerca de 30.000 pessoas em todo o mundo são diagnosticadas com mesotelioma a cada ano. As opções de tratamento permanecem limitadas. A imunoterapia e a quimioterapia podem ajudar alguns pacientes, mas a doença ainda é extremamente difícil de controlar. Os pacientes, muitos dos quais são homens que anteriormente trabalharam em indústrias como a construção naval, a refinação de petróleo e a produção de amianto, têm um tempo médio de sobrevivência de cerca de 12 meses. A taxa de sobrevivência em cinco anos é de cerca de 10%.
“Esta é uma doença com necessidades médicas significativas não atendidas”, diz Brian Cunniff, professor da Universidade de Vermont.
Agora, pesquisa publicada comunicação da natureza Cunniff, a cientista pesquisadora da UVM Victoria Gibson e uma equipe internacional de colegas descrevem uma estratégia incomum que pode oferecer uma nova maneira de tratar o mesotelioma e potencialmente outras formas de câncer.
Num ensaio clínico de Fase 1 patrocinado pela RS Oncology, LLC, os pacientes com mesotelioma recidivante receberam um medicamento experimental que controlou a progressão da doença em 67% dos participantes. Em alguns pacientes o tumor até encolheu. A droga foi geralmente bem tolerada e os pacientes gravemente doentes no estudo viveram mais do que os pacientes que receberam o tratamento padrão.
Transformando o sistema de defesa do câncer em uma fraqueza
As células do mesotelioma, como muitas células cancerígenas, produzem níveis anormalmente elevados de “espécies reativas de oxigênio”, moléculas instáveis que podem danificar as células. Estas moléculas são produzidas em parte porque as células tumorais têm um metabolismo altamente ativo.
Para sobreviver nesse ambiente estressante, as células cancerígenas aumentam a produção de enzimas antioxidantes que ajudam a neutralizar moléculas prejudiciais. Uma dessas enzimas é a peroxiredoxina 3, ou PRX3, que atua dentro das mitocôndrias, estruturas que produzem a maior parte da energia da célula.
Os pesquisadores da UVM decidiram reverter a lógica usual por trás das estratégias contra o câncer baseadas em antioxidantes.
Durante anos, os cientistas testaram se o aumento dos antioxidantes poderia ajudar a combater o cancro, reduzindo as espécies reativas de oxigénio. Muitos desses ensaios clínicos falharam, e algumas pesquisas sugeriram que o aumento dos antioxidantes pode realmente ajudar o crescimento dos tumores.
Em vez disso, a equipa da UVM perguntou o que aconteceria se as células cancerígenas fossem privadas de uma das suas proteções antioxidantes mais importantes.
A abordagem deles se concentra no bloqueio do PRX3. Sem esta enzima protetora, o estresse oxidativo se acumula dentro das células tumorais até que o dano se torne insuportável.
um antibiótico que sobrecarrega as células tumorais
O tratamento experimental desenvolvido pela RS Oncology surgiu a partir de descobertas feitas na UVM. Ele usa o antibiótico natural tiostreptona para inativar o PRX3.
O bloqueio da enzima faz com que o peróxido de hidrogênio se acumule dentro das mitocôndrias das células tumorais, levando à morte celular.
As células cancerígenas podem ser particularmente sensíveis a esta estratégia porque já produzem mais espécies reativas de oxigénio do que as células normais. O PRX3 também aparece mais rapidamente nas células tumorais, permitindo potencialmente que os tratamentos atinjam o câncer de forma mais seletiva e tenham menos efeito nos tecidos saudáveis.
Experimentos de laboratório forneceram mais evidências de que o PRX3 é importante para a sobrevivência do mesotelioma.
Quando os investigadores removeram completamente o PRX3 das linhas celulares tumorais do mesotelioma, a função mitocondrial diminuiu, o crescimento celular abrandou drasticamente e as células cancerígenas já não podiam formar tumores em experiências com animais.
Outros grupos de pesquisa também demonstraram que a eliminação do PRX3 em camundongos saudáveis não traz efeitos adversos. A descoberta é importante porque as mitocôndrias desempenham funções essenciais em quase todas as células, levando alguns cientistas a questionar se podem ser visadas com segurança.
“As pessoas vêm até nós em conferências e dizem que não podemos atingir as mitocôndrias porque elas são muito importantes”, disse Gibson. “A evidência – de que é possível eliminar o PRX3 em ratos e que não há fenótipo adverso – apoia a nossa opinião.”
Por outras palavras, os investigadores demonstraram que os ratos ainda podem desenvolver-se e funcionar normalmente quando os genes responsáveis pela produção do PRX3 são removidos.
UVM do laboratório para pacientes humanos
Os trabalhos de fundamentação científica do tratamento começaram no Centro de Câncer da UVM por volta de 2015.
Depois que os primeiros experimentos com tiostreptona produziram resultados encorajadores, os pesquisadores ajudaram a estabelecer a RS Oncology, uma empresa farmacêutica privada formada para levar as descobertas do UVM para ensaios clínicos. Brian Cunniff, professor associado do departamento de patologia e medicina laboratorial do Larner College of Medicine da universidade, atua como diretor científico da empresa.
A equipe acabou transformando a tiostreptona em uma formulação clínica chamada RSO-021.
Entre 2022 e 2023, os pesquisadores testarão o RSO-021 em um ensaio clínico de Fase 1 no Reino Unido. O estudo foi conduzido sob a supervisão da MHRA, o equivalente da FDA no Reino Unido.
O tratamento é administrado diretamente no tórax através de um cateter que muitos pacientes com mesotelioma já possuem devido ao “derrame pleural”, um acúmulo de líquido no espaço entre os pulmões e a parede torácica.
Cerca de 90% dos pacientes com mesotelioma desenvolvem derrame pleural.
A administração local do medicamento permite que os médicos o concentrem próximo ao tumor, ao mesmo tempo que reduz a quantidade do medicamento que circula pelo resto do corpo.
Teste inicial mostra resultados encorajadores de sobrevivência
O estudo de fase um atingiu suas metas de segurança e tolerabilidade com a dose de 90 mg e nenhum paciente morreu devido ao medicamento.
Os pesquisadores também encontraram evidências em tecidos de pacientes de que o RSO-021 estava atingindo os alvos biológicos pretendidos. Esse resultado confirmou que o mecanismo observado anteriormente em células e camundongos também ocorria em tumores humanos.
A sobrevida média livre de progressão foi de 4,2 meses, aproximadamente equivalente aos tratamentos existentes.
Os pesquisadores foram ainda mais encorajados pela sobrevida global. Dos 15 pacientes do grupo, as taxas de sobrevivência foram melhores do que as normalmente observadas com os tratamentos atualmente disponíveis. Cunniff descreveu a descoberta como uma potencial “virada de jogo”.
“Nossos dados de sobrevida global são muito promissores e esperamos que continuem a ser o caso com mais pacientes”, disse Cunniff.
As descobertas também sugerem que o RSO-021 pode fazer mais do que apenas matar diretamente as células cancerígenas. Isto pode alterar o ambiente imunológico ao redor do tumor de uma forma que ajuda o sistema imunológico a atacar ou controlar o câncer.
“Nossa droga tem atividade citotóxica, pode matar células tumorais, mas também tem capacidades imunomoduladoras onde pode regular o sistema imunológico para controlar o tumor”, disse Cunniff.
A segunda fase dos ensaios clínicos já foi concluída. Os investigadores esperam apresentar os resultados numa reunião global de oncologia este ano.
Expandindo a estratégia além do mesotelioma
A pesquisa está agora se movendo em diversas direções.
Cientistas da UVM e RS Oncology, trabalhando com a Universidade de Leicester e outras instituições no Reino Unido, estão desenvolvendo um inibidor PRX3 de segunda geração com solubilidade melhorada.
Versões futuras poderiam ser tomadas como comprimidos orais, o que poderia simplificar o tratamento e potencialmente expandir seu uso além do mesotelioma.
Na UVM, Gibson, principal autor do novo estudo, continua como pesquisador de pós-doutorado. Ela está ajudando a lançar pesquisas que investigam a tiostreptona em doenças malignas peritoneais, incluindo mesotelioma, câncer gástrico e outros cânceres gastrointestinais.
O trabalho está sendo feito em colaboração com Connor O’Neill, oncologista cirúrgico do UVM Cancer Center e da UVM Health.
“Acreditamos que este mecanismo também pode ser aplicado a outros tipos de câncer”, disse Cunniff.
Para Gibson, ver a investigação passar de experiências laboratoriais para testes em humanos deu ao projecto uma dimensão profundamente pessoal.
“Sempre tive o desejo de ajudar as pessoas porque acho que todos já tiveram câncer na vida, sejam eles, um amigo ou um membro da família”, disse ela.
Mesmo assim, ela ficou surpresa quando um membro da família contatou o laboratório na esperança de inscrever seu pai moribundo em um ensaio clínico.
“Trabalhamos com células no laboratório o dia todo”, lembrou ele, “e o fato de estarmos causando impacto nas pessoas, de elas quererem participar deste ensaio clínico, foi incrível para mim”.
