Os pesquisadores descobriram uma nova maneira potencial de tratar o transtorno do espectro do autismo (TEA), restaurando a função de um importante receptor cerebral. O estudo, liderado por Eunjoon Kim, diretor do Centro IBS para Disfunção Cerebral Sináptica, concentrou-se em um transportador de glicina conhecido como Slc6a20a/SLC6A20.
A equipe descobriu que a redução da atividade deste transportador poderia ajudar a restaurar a função do receptor NMDA (NMDAR). Esses receptores desempenham um papel importante na comunicação entre as células cerebrais e são essenciais para o aprendizado, a memória e outros processos cognitivos.
Uma maneira mais direcionada de restaurar a sinalização cerebral
A diminuição da atividade NMDAR tem sido associada a várias condições neurológicas e psiquiátricas, incluindo transtorno do espectro do autismo (TEA), esquizofrenia, deficiência intelectual e encefalite NMDAR. Os cientistas passaram décadas procurando maneiras de melhorar a função do NMDAR, mas os estudos clínicos produziram resultados inconsistentes. Essas falhas aumentaram o interesse em tratamentos que possam funcionar com mais precisão.
Para que o receptor NMDA seja totalmente ativado, são necessários glutamato e glicina. Estratégias de tratamento anteriores tentaram aumentar os níveis de glicina bloqueando o GlyT1, outro transportador que regula a glicina.
Essa abordagem criou problemas porque o GlyT1 é comum em partes do tronco cerebral que ajudam a controlar a respiração e o movimento. Como resultado, os tratamentos direcionados ao GlyT1 geralmente proporcionam benefícios limitados e causam efeitos colaterais indesejados.
Os pesquisadores escolheram um alvo diferente. Slc6a20a é encontrado principalmente em áreas do cérebro envolvidas na cognição, incluindo o córtex e o hipocampo. A sua localização mais restrita pode permitir melhorar a atividade do NMDAR e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos sobre outras funções cerebrais essenciais.
O tratamento melhora a função cerebral e o comportamento
A equipe usou oligonucleotídeos antisense (ASOs) para reduzir a expressão de Slc6a20a. Eles testaram o tratamento em modelos de camundongos com mutações em SHANK2 e SHANK3. Esses dois principais genes de risco para o autismo também estão ligados à síndrome de Phelan-McDermid e a outros distúrbios do neurodesenvolvimento.
O tratamento com Slc6a20a ASO restaurou a atividade do NMDAR em vários modelos de camundongos relacionados ao autismo. Também melhorou as dificuldades associadas à interação social, comunicação social e comportamento repetitivo.
Especificamente, os benefícios apareceram em ratos adultos. Esta descoberta sugere que pode ser possível tratar a disfunção do NMDAR mesmo após a conclusão dos principais estágios do desenvolvimento do cérebro.
Os pesquisadores examinaram então como o tratamento produziu esses efeitos. Usando análises fosfo-proteômicas em larga escala, eles descobriram que a terapia causou relativamente poucas alterações na quantidade total da proteína.
Em vez disso, o tratamento corrigiu padrões anormais de fosforilação em proteínas que regulam a sinalização sináptica e os receptores NMDA. Este resultado mostra que esta abordagem restaura a forma como as proteínas funcionam, em vez de simplesmente aumentar ou diminuir a quantidade de cada proteína.
Resultados semelhantes em organoides do cérebro humano
Para descobrir se a estratégia poderia eventualmente ser relevante para as pessoas, os investigadores testaram-na em modelos de cérebro humano.
Usando a edição genética CRISPR, eles criaram organoides corticais humanos com mutações SHANK2 ou SHANK3. Assim como o modelo de camundongo, esses organoides apresentaram atividade NMDAR reduzida.
Um ASO projetado para atingir o gene SLC6A20 humano restaurou a função NMDAR para níveis próximos ao normal.
“Em contraste com as estratégias de reexpressão genética, a inibição do SLC6A20 atua modulando as vias de sinalização endógena e pode oferecer uma rota terapêutica mais prática”, disse o diretor Yoonjoon Kim. “O fato de o efeito ter sido reproduzido não apenas em camundongos, mas também em organoides corticais humanos sugere que esta abordagem pode representar uma estratégia terapêutica promissora para distúrbios do neurodesenvolvimento caracterizados pela hipofunção do receptor NMDA”.
Os efeitos duram pelo menos oito semanas
Os investigadores também relataram que uma única administração de ASO permaneceu eficaz durante pelo menos 8 semanas. Nenhum efeito adverso detectável foi observado em ratos tratados durante esse período.
Embora o estudo tenha se concentrado no transtorno do espectro do autismo, a abordagem pode ter aplicações mais amplas. A diminuição da atividade do NMDAR também está associada à esquizofrenia e a alguns tipos de deficiência intelectual.
Os resultados identificam o SLC6A20 como um alvo promissor para restaurar a função NMDAR. Eles também fornecem uma base potencial para o desenvolvimento de tratamentos para um amplo grupo de distúrbios do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricos associados à hipofunção do NMDAR.
