Para alguns dos cancros do sangue mais agressivos, o transplante de células estaminais pode ser o único tratamento com potencial para curar a doença. Ainda assim, o cancro pode regressar após um transplante, deixando os médicos com opções limitadas.
Um novo ensaio clínico liderado por investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, sugere que a modificação genética de células estaminais de doadores antes do transplante poderia tornar os tratamentos subsequentes contra o cancro mais seguros e potencialmente mais eficazes. A estratégia remove uma proteína específica das células do doador para que o tratamento direcionado a essa proteína possa atacar o câncer e, ao mesmo tempo, poupar as células transplantadas saudáveis.
O estudo foi conduzido no Siteman Cancer Center do Barnes-Jewish Hospital e WashU Medicine e em 14 outros locais nos EUA e Canadá. Os resultados foram publicados Naturopatia.
Um grande desafio para a terapia CAR-T
Autor correspondente: John F. DiPersio, MD, PhD, Virginia E. e Sam J. Professor de Medicina na WashU Medicine. De acordo com Goleman, a abordagem de edição genética poderia ajudar a superar um grande obstáculo que limitou a terapia com células CAR-T em alguns tipos de câncer do sangue.
A terapia CAR-T provou ser altamente eficaz contra alguns tipos agressivos de câncer do sangue, mas não funciona tão bem contra doenças como a leucemia mieloide aguda (LMA) e a síndrome mielodisplásica (SMD).
O problema, explicou Dipersio, é que muitas das proteínas encontradas nas células cancerosas de LMA e SMD também aparecem em células mieloides saudáveis, incluindo as células-tronco de doadores usadas em transplantes. Se as células CAR-T forem programadas para atacar uma dessas proteínas partilhadas, podem destruir o cancro, bem como as células estaminais saudáveis do sangue.
Esse dano pode desencadear uma resposta inflamatória perigosa. Também poderia enfraquecer os tratamentos contra o câncer porque um grande número de células CAR-T ataca alvos saudáveis em vez de se concentrar nas células malignas.
A ideia subjacente para evitar este problema foi proposta pela primeira vez por Miriam Y. Kim, MD, agora professora assistente de medicina na WashU Medicine. Kim começou a pesquisa como pesquisador de pós-doutorado na Universidade da Pensilvânia e continuou no laboratório Dipersio antes de se tornar um investigador independente na Divisão de Oncologia de Medicina WashU. Ela trata pacientes no Siteman e também é pesquisadora lá.
Remoção de CD33 de células-tronco saudáveis
Num ensaio clínico, pacientes com LMA e SMD receberam células-tronco de doadores que foram geneticamente modificadas para remover uma proteína chamada CD33. O objetivo era criar células sanguíneas saudáveis que não fossem mais sensíveis aos tratamentos destinados a atacar o CD33.
“Estamos encorajados pelos resultados deste estudo, que mostram que os transplantes de células estaminais com CD33 deletados parecem semelhantes aos resultados dos transplantes de células estaminais padrão”, disse DiPersio, diretor do Centro de Medicina WashU para Imunoterapia Genética e Celular. “No futuro, esperamos poder combiná-lo com imunoterapias direcionadas ao CD33, como as células CAR-T, e melhorar as opções de tratamento para pacientes com estes cancros do sangue altamente agressivos.”
DiPersio e colegas também relataram um caso envolvendo um paciente com LMA de alto risco que recebeu um transplante de células-tronco com CD33 deletado. Quando o câncer retornou mais tarde, o paciente foi tratado com células CAR-T direcionadas a CD33, produzidas a partir de células T fornecidas pelo mesmo doador que forneceu as células-tronco originais.
O paciente, que apresentava uma das formas mais agressivas de LMA, recuperou-se completamente e permaneceu livre do câncer por mais de um ano após o tratamento com CAR-T. A produção normal de células sanguíneas também retornou e todas as células sanguíneas do paciente não tinham CD33. Essa descoberta indicou que as células doadoras geneticamente modificadas se estabeleceram com sucesso na medula óssea. DiPersio é o autor sênior do estudo, publicado em outubro de 2025 Oncologia de Precisão JCO.
protegendo células sanguíneas saudáveis
O CD33 é um alvo atraente para esta estratégia porque a proteína é encontrada apenas nas células formadoras do sangue, e não em outros tecidos. As evidências também sugerem que o CD33 não é essencial para o funcionamento normal das células estaminais do sangue, uma vez que as pessoas que nascem sem a proteína não têm problemas de saúde associados.
Após um transplante bem-sucedido com células-tronco com depleção de CD33, a teoria é que quaisquer células portadoras de CD33 deveriam ser predominantemente células cancerígenas. A terapia CAR-T ou outra imunoterapia direcionada ao CD33 poderia atacar essas células cancerígenas, deixando apenas as células sanguíneas saudáveis derivadas de doadores.
O ensaio multicêntrico de Fase 1/2 inscreveu 30 adultos com LMA ou SMD que foram considerados de alto risco de recorrência. Antes do transplante, as células-tronco do doador foram modificadas com edição do gene CRISPR para remover o CD33.
O produto de células-tronco com CD33 deletado resultante é chamado tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel). Foi desenvolvido pela Vor Biopharma, que financiou o estudo.
Ensaio de tratamento de câncer direcionado a CD33
Para testar se as células-tronco editadas poderiam resistir à terapia direcionada ao CD33, os pacientes também receberam tratamento de manutenção após o transplante.
O medicamento, gemtuzumabe ozogamicina, não é uma terapia CAR-T direcionada ao CD33. Em vez disso, é um anticorpo projetado que reconhece o CD33 e entrega o medicamento anticancerígeno diretamente às células que transportam a proteína.
Gemtuzumabe ozogamicina foi aprovado pela Food and Drug Administration para LMA positiva para CD33 e está sendo testado em ensaios clínicos para SMD positiva para CD33. Embora o tratamento possa ajudar a prevenir a recorrência, a sua utilidade é limitada pelos efeitos secundários que incluem toxicidade hepática e danos nas células sanguíneas saudáveis. Os pacientes podem ter níveis perigosamente baixos de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.
Células editadas por genes são anexadas com sucesso
Todos os 30 pacientes conseguiram o enxerto no dia 28, o que significa que as células estaminais transplantadas atingiram a medula óssea e começaram a produzir células sanguíneas. Alguns pacientes atingiram esse marco mais cedo, com a produção de plaquetas retornando, em média, no dia 16.
Esses tempos de recuperação foram semelhantes aos normalmente observados nos transplantes de células-tronco padrão.
A sobrevivência média no ensaio foi de pouco mais de 14 meses. Dezanove pacientes receberam pelo menos um ciclo de gemtuzumab ozogamicina como parte de um protocolo de escalonamento de dose, o que permitiu aos investigadores identificar a dose recomendada.
Ao longo das várias doses, os pacientes mantiveram a contagem de células sanguíneas. A descoberta mostra que o transplante geneticamente editado os protegeu do grave declínio nas células sanguíneas que muitas vezes ocorre quando esta terapia de manutenção é usada após um transplante tradicional de células-tronco.
Os efeitos colaterais permanecem os mesmos dos implantes padrão
Os efeitos colaterais observados durante o tratamento foram amplamente semelhantes aos associados aos transplantes de células-tronco padrão. Estes incluem anemia, baixa contagem de plaquetas, febre, infecção e doença do enxerto contra o hospedeiro, na qual as células do doador atacam os tecidos saudáveis do paciente.
Sete pacientes morreram durante o estudo. Quatro mortes foram devidas à progressão do câncer, enquanto três mortes foram associadas a complicações relacionadas ao transplante, incluindo insuficiência renal, toxicidade hepática e sepse.
DiPersio disse que as descobertas fornecem uma base para tratamentos futuros que combinem o transplante de células-tronco com depleção de CD33 com imunoterapia direcionada a CD33. Seu objetivo é permitir que os médicos ataquem as células cancerígenas de forma mais agressiva, sem destruir as células saudáveis do doador, necessárias para reconstruir o sistema sanguíneo do paciente.
Este trabalho foi apoiado pela Vor Biopharma. Muitos dos coautores eram funcionários da empresa enquanto o trabalho estava em andamento.
