Um composto natural chamado obakulactona (OL) pode oferecer uma nova maneira de tratar a artrite reumatóide (AR), de acordo com um estudo publicado em Engenharia. OL é um triterpenóide tetracíclico isolado de Córtex Phellodendri. Os pesquisadores descobriram que reduziu os sinais de artrite ao promover a quebra da acil coenzima A tioesterase 1 (ACOT1) através da via da ubiquitina-proteassoma e ao restaurar o equilíbrio dos ácidos graxos insaturados.
As descobertas ajudam a explicar como o OL atua na artrite reumatóide em nível molecular. Eles também identificam o ACOT1 como um possível novo alvo medicamentoso e sugerem que a correção do metabolismo interrompido dos ácidos graxos pode se tornar uma estratégia útil para o tratamento da AR.
Obakulactona reduziu inchaço e danos nas articulações
Os pesquisadores testaram OL em ratos com artrite reumatóide desencadeada por adjuvante completo de Freund (CFA). Os animais receberam baixa (50 mg·kg-1·d-1), médio (100 mg·kg-1·d-1) e alta (200 mg·kg-1·d-1) doses de OL por 21 dias.
O tratamento reduziu significativamente o inchaço nas articulações. Também ajudou a restaurar a estrutura normal da cartilagem e da sinóvia, o tecido que reveste o interior das articulações. Além disso, o OL melhorou alterações anormais nos órgãos imunológicos, incluindo o timo e o baço.
O composto também alterou a atividade imunológica nas articulações. Reduziu os níveis invulgarmente elevados de CD3+ Células T e CD68+ macrófagos. Ao mesmo tempo, deslocou os macrófagos do estado pró-inflamatório M1 (CD86) para o estado antiinflamatório M2 (CD206). OL também limitou o desenvolvimento de CD4+ Células T em células Th17 promotoras de inflamação.
Os exames de sangue mostraram que o OL reduziu várias moléculas inflamatórias de maneira dose-dependente. Estes incluíram IL-1β, IL-6, IL-17 e TNF-α. O tratamento também reduziu os marcadores da artrite reumatóide, incluindo FR, CCP-Ab, CRP e MMP-3.
Restaurando o metabolismo interrompido dos ácidos graxos
Os pesquisadores usaram técnicas multiômicas, incluindo metabolômica, imagens de espectrometria de massa MALDI e proteômica, para examinar como a OL afetou os processos biológicos em todo o corpo.
A sua análise mostrou que a artrite reumatóide tinha perturbado a produção e o metabolismo de vários ácidos gordos insaturados. OL ajudou a corrigir essas anormalidades, incluindo alterações envolvendo ácido araquidônico, ácido linoléico e ácido α-linolênico.
Experimentos de laboratório também examinaram os efeitos do OL nos fibroblastos sinoviais (SFs) da AR. Estas células podem crescer excessivamente na artrite reumatóide e contribuir para a inflamação, espessamento do tecido articular e danos à cartilagem e aos ossos.
OL retardou o crescimento dos fibroblastos anormais, encorajou-os a sofrer apoptose e reduziu a liberação de citocinas inflamatórias.
ACOT1 identificado como alvo direto
Uma série de testes, incluindo ensaios de mudança térmica celular, termoforese em microescala e experimentos de ressonância plasmônica de superfície, mostraram que o OL se liga diretamente ao ACOT1.
Os pesquisadores mediram uma constante de dissociação (Kd) de (6,18 ± 0,26) μmol·L-1 (analisado por termoforese em microescala (MST)) e (6,34 ± 0,38) μmol·L-1 (analisado por ressonância plasmônica de superfície (SPR)).
OL aumentou a degradação proteasomal mediada pela ubiquitinação de ACOT1. Neste processo, as células fixam marcadores moleculares à proteína e enviam-na para o proteassoma, a maquinaria celular responsável pela decomposição de proteínas indesejadas.
A redução do ACOT1 também reduziu os níveis da proteína estearoil-CoA dessaturase-1 (SCD1) a jusante. Isto, por sua vez, limitou a ativação das vias de sinalização do transdutor de sinal Janus quinase (JAK) e ativador da transcrição (STAT) e fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) -proteína quinase B (AKT).
Essas vias ajudam a regular a sobrevivência, o crescimento, a inflamação e a fibrose celular. Ao suprimir sua atividade, o OL reduziu as alterações inflamatórias e fibróticas nos SFs.
Experimentos e estudos de resgate adicionais utilizando inibidores apoiaram o mecanismo proposto. Os resultados indicaram que o OL produziu seus efeitos antiinflamatórios, antiproliferativos e pró-apoptóticos, visando ACOT1, regulando a via do ácido araquidônico e influenciando as vias de sinalização JAK-STAT/PI3K-AKT a jusante.
Uma potencial nova estratégia para artrite reumatóide
A AR é uma doença autoimune sistêmica crônica que afeta aproximadamente 1% das pessoas em todo o mundo. Ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente o tecido articular saudável, causando dor, inchaço, rigidez e danos progressivos. Os tratamentos existentes não funcionam igualmente bem para todas as pessoas e podem, por vezes, causar efeitos adversos graves.
As novas descobertas fornecem evidências pré-clínicas de que o OL poderia servir como um potencial composto terapêutico para a artrite reumatóide. Eles também destacam o ACOT1 e o metabolismo dos ácidos graxos insaturados como alvos promissores para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
Como a pesquisa foi conduzida em ratos e células isoladas, serão necessários mais estudos para determinar se o OL é seguro e eficaz em humanos.
