Pesquisadores de Cambridge revelaram por que ativar e bloquear o mesmo receptor cerebral pode promover a perda de peso. As descobertas podem ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos para obesidade que sejam mais eficazes e potencialmente funcionem melhor em combinação.
Estudo com ratos, publicado em metabolismo da naturezaDescobriu que os resultados dependem de qual parte do cérebro é alvo. A ativação do receptor no tronco cerebral reduziu o apetite, enquanto o bloqueio do mesmo receptor no hipotálamo produziu o mesmo efeito de perda de peso através de um mecanismo diferente.
Mais de mil milhões de pessoas em todo o mundo vivem com obesidade, uma condição que aumenta o risco de doenças, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardíacas e cancro. Perder peso pode reduzir alguns desses riscos, mas pode ser difícil perder peso suficiente apenas com dieta e exercícios.
Como os medicamentos modernos para perda de peso atingem o cérebro
Nos últimos anos surgiu uma nova geração de medicamentos para perda de peso que atuam em receptores específicos envolvidos no apetite. Ao afetar esses receptores, os medicamentos podem reduzir a ingestão de alimentos, promover a perda de peso e ajudar a controlar o açúcar no sangue.
Vários medicamentos amplamente utilizados, incluindo Wegovi e Ozempic, ativam um receptor de proteína chamado receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1R).
Outros tratamentos para obesidade atuam tanto no GLP-1R quanto em outro receptor conhecido como receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose (GIPR). Este segundo objetivo representou um enigma incomum para os cientistas.
Algumas drogas, incluindo Monjaro e Zepbound, ativam o GIPR. Outros, como Maritide, impedem-no. Apesar de produzirem efeitos opostos no mesmo receptor, ambas as abordagens podem ajudar a promover a perda de peso.
Pesquisadores do Instituto de Ciência Metabólica da Universidade de Cambridge tentaram entender o motivo disso. Seus experimentos em ratos mostraram que os dois tipos de drogas GIPR atuam em diferentes áreas do cérebro. Os pesquisadores também descobriram que essas abordagens podem aumentar a perda de peso quando combinadas com certos medicamentos para perda de peso à base de GLP-1.
Rastreando a atividade do GIPR em diferentes regiões do cérebro
Para identificar as regiões cerebrais responsáveis por estes efeitos, a equipe utilizou camundongos geneticamente modificados nos quais o GIPR foi removido seletivamente de regiões específicas.
Um grupo não tinha GIPR no tronco cerebral, a área logo acima da medula espinhal, na base do cérebro, que está envolvida no apetite e nas náuseas. Outro grupo não tinha o receptor no hipotálamo, uma importante área do cérebro que controla o apetite e o peso corporal. O terceiro grupo consistia em ratos normais e não modificados que serviram como controle.
Os cientistas trataram animais com várias combinações de um agonista do GIPR (que ativa o receptor), um antagonista do GIPR (que bloqueia o receptor) e um medicamento GLP-1. Eles então monitoraram o consumo alimentar, peso corporal, massa gorda, controle de açúcar no sangue e atividade cerebral.
A comparação de diferentes grupos ajudou a equipe a descobrir onde cada tratamento estava funcionando.
Os resultados mostraram que os agonistas do GIPR atuam principalmente no tronco cerebral. A ativação do GIPR nesta região reduziu o apetite e reduziu o peso corporal.
Bloqueando o freio cerebral na perfeição
Os oponentes do GIPR seguiram um caminho diferente.
Em vez de agir principalmente através do tronco cerebral, os investigadores descobriram que o bloqueio do GIPR promoveu a perda de peso através do hipotálamo. Nesta área, o GIPR parece atuar como uma espécie de “freio” que limita a intensidade com que o tronco cerebral responde aos sinais que indicam que o corpo está cheio.
Bloquear o receptor libera efetivamente esse “freio”, dando aos sinais de plenitude um efeito muito mais forte.
Os investigadores também encontraram evidências de que o bloqueio do GIPR pode aumentar os efeitos de medicamentos emergentes que visam o receptor de amilina. Isto sugere que os antagonistas do GIPR podem eventualmente ser úteis para fortalecer várias classes diferentes de tratamentos para obesidade.
Pistas para combinações mais poderosas de medicamentos para obesidade
Os resultados ajudam a explicar por que tratamentos como o Maritide podem ser eficazes. Maritide, atualmente em ensaios clínicos de Fase 3, combina o antagonismo do GIPR com o agonismo do receptor GLP-1.
Compreender como essas diferentes vias interagem pode ajudar os pesquisadores a projetar combinações mais eficazes de medicamentos para obesidade no futuro.
O primeiro autor do estudo, Joe Lewis, do Instituto de Ciência Metabólica da Universidade de Cambridge, disse: “Compreender quais circuitos cerebrais respondem a essas drogas – e como o fazem – pode nos ajudar a projetar medicamentos melhores que reduzem mais peso com menos efeitos colaterais, e que podem ter efeitos ainda maiores quando combinados com outros medicamentos para obesidade.
“Nosso trabalho também fortalece a ideia de que o cérebro é fundamental para o tratamento da obesidade. Os medicamentos contra a obesidade não atuam apenas no intestino ou no pâncreas. Em vez disso, eles têm efeitos importantes em circuitos cerebrais específicos e identificáveis que regulam o apetite e a ingestão de alimentos”.
A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica e pela Wellcome.
