Mais de meio século depois de os cientistas terem encontrado pela primeira vez um marcador misterioso nos glóbulos vermelhos humanos, os investigadores finalmente descobriram a sua origem genética. Este avanço estabeleceu o MAL como a base do sistema de grupos sanguíneos humanos e deu aos médicos uma nova forma de identificar pessoas excepcionalmente raras cujo sangue não possui o antigénio AnWj.
O trabalho foi liderado por cientistas do NHS Blood and Transplant em Bristol, incluindo pesquisadores do Laboratório Internacional de Referência de Grupos Sanguíneos (IBGRL) com colegas da Universidade de Bristol. As suas descobertas resolvem um enigma que persiste desde 1972 e pode ajudar a prevenir reações transfusionais perigosas num pequeno número de pacientes.
Embora a maioria das pessoas esteja familiarizada com os grupos sanguíneos ABO e Rh, eles fazem parte de um sistema biológico muito maior. Os glóbulos vermelhos carregam centenas de moléculas diferentes em sua superfície. Muitas dessas moléculas atuam como antígenos, marcadores que o sistema imunológico pode reconhecer.
Para a maioria das transfusões, é dada maior atenção à compatibilidade ABO e Rh. Mas em pacientes com anticorpos incomuns ou tipos sanguíneos raros, a correspondência com alguns destes antígenos menos conhecidos pode ser importante.
Um marcador sanguíneo encontrado em mais de 99,9% das pessoas
O antígeno AnWj foi descoberto em 1972, mas durante décadas os cientistas não sabiam qual gene o produzia ou qual proteína o transportava nas células vermelhas do sangue.(1)
Mais de 99,9% das pessoas são AnWj positivas. No entanto, para a pequena minoria que tem AnWj negativo, a diferença pode ser muito importante.
Se uma pessoa AnWj negativa desenvolver anticorpos contra AnWj e depois receber sangue AnWj positivo, esses anticorpos podem atacar os glóbulos vermelhos transfundidos. Em algumas circunstâncias, isto pode potencialmente desencadear uma reação transfusional grave.
Existem duas razões diferentes para a deficiência de antígeno em uma pessoa. Na maioria dos casos, a expressão de AnWj parece ser suprimida devido a distúrbios hematológicos subjacentes ou a certos tipos de câncer.(2) Em casos muito raros, uma pessoa nasce sem o antígeno devido a uma mutação genética herdada.
Apenas algumas pessoas com esta forma hereditária foram identificadas, tornando o mistério particularmente difícil de investigar.
Pista genética estava escondida no MAL
Para rastrear a fonte, os pesquisadores recorreram ao sequenciamento completo do exoma. Esta técnica examina trechos de DNA que contêm instruções para a produção de proteínas, permitindo aos cientistas pesquisar milhares de genes em busca de variantes anormais compartilhadas pelos indivíduos afetados.
A análise apontou inesperadamente para fezes Jean.
Os pesquisadores descobrem que a deleção homozigótica afeta pessoas com fenótipo negativo herdado de AnWj fezes. Homozigoto significa que a mutação relevante estava presente em ambas as cópias do gene, herdadas de cada pai.
fezes O gene produz uma pequena proteína de membrana chamada Mal. Quando a equipe examinou os glóbulos vermelhos, aqueles que eram positivos para AnWj tinham a proteína Mal completa produzida em suas células, enquanto ela estava faltando nas células negativas para AnWj.
A investigação envolveu cinco indivíduos geneticamente negativos para AnWj, incluindo membros de uma família árabe-israelense.(3) As amostras também incluíram sangue doado em 2015 por uma mulher que foi a primeira pessoa AnWj negativa identificada na década de 1970.
Os pesquisadores não se limitaram a encontrar conexões genéticas. Eles precisavam demonstrar que a mercadoria era realmente responsável pelo antígeno.
Quando os cientistas introduziram o normal fezes Depois que o gene foi inserido em células de laboratório, as células tornaram-se reativas com o anticorpo AnWj. A mesma resposta não foi recebida quando a versão modificada foi apresentada. Experimentos adicionais mostraram que Mal era necessário e suficiente para a expressão do antígeno AnWj.
MAL tornou-se um sistema oficial de grupos sanguíneos
Esses resultados forneceram as evidências necessárias para estabelecer o MAL como um sistema de grupo sanguíneo distinto, com AnWj como seu antígeno definidor.
A Sociedade Internacional de Transfusão de Sangue posteriormente relatou formalmente o MAL como ISBT 047. O MAL foi um dos quatro sistemas de grupos sanguíneos ratificados durante o período coberto pelo relatório terminológico de 2026 da organização, junto com ER, CD36 e ATP11C.
Essa designação é mais importante do que adicionar outro nome a uma lista. Para que algo se qualifique como um sistema de grupo sanguíneo, os investigadores devem ligar um antigénio a uma base genética e molecular definida.
O MAL era o 47º sistema de grupos sanguíneos oficialmente reconhecido na época. Desde então, o campo continuou a crescer rapidamente. Em setembro de 2026, a Sociedade Internacional de Transfusão de Sangue anunciou o JAMA como o 49º sistema de grupos sanguíneos, destacando como o mapa genético do sangue humano ainda está em expansão.
Por que a busca por transfusão é importante?
Conhecer os genes por trás do AnWj dá aos especialistas em sangue algo que eles não tinham antes: uma forma genética direta de descobrir pessoas que herdaram sangue negativo para AnWj.
Os testes de genotipagem podem agora ser concebidos para identificar pacientes raros e dadores aparentados fezes Mudar. Esses testes poderiam ser potencialmente incorporados aos sistemas existentes de genotipagem de grupos sanguíneos.
Isto é importante porque pode ser excepcionalmente difícil encontrar sangue compatível para alguém com anticorpos contra um marcador que está presente em mais de 99,9% das pessoas.
A necessidade não é meramente teórica. Relatórios clínicos anteriores demonstraram que os anticorpos anti-ANWJ podem causar reações transfusionais hemolíticas, nas quais os glóbulos vermelhos transfundidos são destruídos pelo sistema imunológico do receptor.
Casos recentes destacaram o quão complexa a situação pode ser.
Em 2026, os pesquisadores relataram um homem de 75 anos que sofria de anemia grave e autoanticorpos anti-ANWJ. Não havia sangue compatível disponível, então, depois de avaliar os riscos, os médicos finalmente transfundiram glóbulos vermelhos incompatíveis. Testes genéticos revelaram que seu fezes O gene era normal, apoiando a conclusão de que seus anticorpos foram adquiridos devido a uma rara deficiência hereditária de MAL. Nesse caso, ele não apresentou reação transfusional hemolítica.
O outro caso de 2.026 envolveu um paciente com linfoma de células B de alto grau e autoanticorpos anti-ANWJ de ligação ao complemento. Depois que surgiram sinais de destruição de glóbulos vermelhos após transfusões incompatíveis, os médicos usaram sutilimab, um medicamento que bloqueia parte da via do complemento imunológico. As medições laboratoriais do paciente melhoraram, embora os investigadores tenham salientado que o caso complexo e o curto período de tratamento impedem tirar conclusões firmes sobre a eficácia do tratamento. Este foi relatado como o primeiro uso de sutilimabe para esse tipo específico de hemólise associada ao anti-ANWJ.
No geral, esses casos destacam uma diferença importante. Algumas pessoas são AnWj negativas por razões hereditárias fezes mudar, enquanto outros podem perder a expressão de AnWj devido à doença e desenvolver um anticorpo contra o marcador já presente em suas células.
Um mistério que levou décadas para ser resolvido
Lewis Tilley, cientista pesquisador sênior, referência de glóbulos vermelhos do IBGRL no NHS Blood and Transplant, disse: “O histórico genético do NWJ tem sido um mistério há mais de 50 anos, e um mistério que venho tentando desvendar pessoalmente há quase 20 anos de minha carreira. Isso representa uma enorme conquista e é o culminar de um longo esforço de equipe, finalmente estabelecendo esse novo sistema de grupo sanguíneo e ajudando a fornecer o melhor atendimento a esse paciente raro, mas vital. Ser capaz.
“O trabalho foi difícil porque os casos genéticos são muito raros. Não teríamos conseguido isto sem uma sequenciação precisa, porque o gene que identificámos não era um candidato óbvio e muito pouco se sabe sobre a proteína eliminadora nos glóbulos vermelhos. Comprovar as nossas descobertas foi um desafio, e agradecemos a ajuda de todos os nossos colegas e pacientes, sem os quais não teríamos chegado a este ponto.”
Uma das razões pelas quais permaneceu um mistério por tanto tempo foi a raridade do sangue hereditário AnWj negativo. Com tão poucos casos conhecidos, os pesquisadores tinham pouco material genético das pessoas afetadas para comparar.
A própria proteína da sujeira também forneceu algumas pistas claras. É uma proteína muito pequena incorporada na membrana celular e associada a processos que envolvem organização da membrana e transporte celular. Ninguém imediatamente o apontou como portador de um antígeno de glóbulos vermelhos há muito misterioso.
A edição genética ajudou a confirmar a resposta
Ash Toye, professor de Biologia Celular na Escola de Bioquímica e Diretor da Unidade de Pesquisa de Sangue e Transplante de Produtos de Células Vermelhas do NIHR na Universidade de Bristol, disse: “É realmente emocionante termos sido capazes de usar nossa capacidade de manipular a expressão genética no desenvolvimento de células sanguíneas, ajudando a confirmar a identidade do grupo sanguíneo NWJ, que tem sido um quebra-cabeça notável por meio século. Este desenvolvimento ajudará a identificar esses doadores raros e ajudar os pacientes no futuro. “
A manipulação da expressão genética permitiu aos investigadores testar causa e efeito, em vez de simplesmente observar se uma variante genética surgiu em pessoas negativas para AnWj. Ao alterar os genes expressos pelas células e depois testar se o AnWj apareceu, os cientistas puderam apresentar um argumento mais forte. fezes Faltou uma peça.
Nicole Thornton, chefe do IBGRL Red Cell Reference no NHS Blood and Transplant, disse: “Resolver a base genética do NWJ tem sido um dos nossos projetos mais desafiadores.
“Foi preciso muito trabalho para provar que um gene realmente codifica um antígeno de grupo sanguíneo, mas estamos entusiasmados em fazer essas descobertas para o benefício de pacientes raros em todo o mundo.
“Os testes de genotipagem agora podem ser projetados para identificar pacientes e doadores geneticamente negativos para AnWj. Esses testes podem ser adicionados às plataformas de genotipagem existentes.”
O banco de dados oficial de grupos sanguíneos do ISBT agora lista o alelo MAL de referência junto com o alelo nulo associado ao fenótipo negativo do NWJ, transformando o que antes era uma curiosidade sorológica inexplicável em um sistema de grupos sanguíneos geneticamente definido.
O sangue humano é mais complexo que o ABO
A história do MAL também mostra quanta complexidade está por trás das conhecidas letras A, B, AB e O.
Os grupos sanguíneos são definidos por diferenças herdadas nas moléculas dos glóbulos vermelhos. Estas diferenças têm frequentemente um impacto pouco perceptível na vida quotidiana. Tornam-se importantes quando o sistema imunitário encontra glóbulos vermelhos que transportam um antigénio que reconhece como estranho, especialmente durante uma transfusão ou gravidez.
É por isso que a investigação de grupos sanguíneos raros pode ter um enorme impacto clínico, apesar de envolver muito poucas pessoas. Se um paciente tiver anticorpos contra um antígeno produzido por quase todas as pessoas, encontrar sangue de um doador compatível pode exigir laboratórios especializados, registros de doadores raros e, às vezes, colaboração internacional.
Dr. Tim Satchwell, professor sênior da UWE Bristol, que contribuiu para o estudo enquanto era pesquisador na Universidade de Bristol, disse: “Maal é uma proteína muito pequena com algumas propriedades interessantes, o que tornou difícil a identificação e significou que precisávamos seguir múltiplas linhas de investigação para acumular as evidências necessárias para estabelecer este sistema de grupo sanguíneo. Ser capaz de combinar nossa experiência para finalmente conseguir isso deu grande satisfação a toda a equipe.”
Por mais de 50 anos, o AnWj foi um antígeno sanguíneo sem origem genética conhecida. identificação de alguém fezes Isso mudou, dando aos investigadores uma explicação molecular, dando aos médicos um caminho para melhores testes genéticos e dando aos pacientes raros uma maior probabilidade de serem identificados antes de se tornarem numa difícil emergência transfusional.
notas
- Os grupos sanguíneos são complexos. Os dois sistemas de grupos sanguíneos mais conhecidos são ABO e Rh. Dentro de cada grupo sanguíneo, os glóbulos vermelhos podem conter marcadores de superfície chamados antígenos. Por exemplo, dentro do sistema de grupo sanguíneo ABO, existem antígenos A e B – pessoas com A têm o antígeno A, pessoas com B têm o antígeno B, pessoas com sangue AB têm ambos e pessoas com O não têm nenhum. Existem agora 47 sistemas de grupos sanguíneos reconhecidos contendo mais de 360 antígenos sanguíneos reconhecidos.
- AnWj recebeu o nome das primeiras pessoas a produzir o anticorpo (Anton e Wj).
- O distúrbio suprime Mal e torna os pacientes AnWj negativos, a menos que tenham uma forma hereditária rara (deleção MAL). Pessoas herdadas com AnWj negativo são saudáveis.
