Os cientistas descobriram como as bactérias produzem naturalmente múltiplas versões de poderosos medicamentos contra o câncer, resolvendo um mistério que tem intrigado os pesquisadores há décadas. A descoberta poderá ajudar a acelerar o desenvolvimento de novos tratamentos para cancros que ainda são difíceis de tratar.
Durante anos, os cientistas esperaram usar enzimas bacterianas para criar novas variantes de medicamentos através de um processo conhecido como biossíntese combinatória. No entanto, o progresso tem sido limitado porque os investigadores não compreendem completamente como as enzimas coordenam o seu trabalho.
Publicado em Comunicação da naturezaNovas pesquisas revelam como as enzimas bacterianas interagem entre si para montar uma família de compostos anticancerígenos intimamente relacionados. Essa família inclui romidepsina (Estodax), um tratamento aprovado pela FDA para certos tipos de câncer no sangue. Ao descobrir este sistema natural de “misturar e combinar” e reproduzir os seus princípios subjacentes em laboratório, os investigadores estabeleceram uma nova estratégia para conceber futuras terapias contra o cancro.
“Durante décadas, sabemos que as bactérias podem produzir naturalmente múltiplas versões de poderosos medicamentos anticancerígenos, mas não sabemos como conseguem isso”, disse o primeiro autor, Dr. Munro Passmore, pesquisador do Departamento de Química da Universidade de Warwick. “Este trabalho finalmente decifra esse código. Identificamos como diferentes enzimas interagem e cooperam para produzir essas variantes de medicamentos, algo que os pesquisadores têm evitado porque o sistema é muito econômico. Na verdade, é o que precisamos para fabricar esses medicamentos nós mesmos.”
Pequenos conectores moleculares revelam as estratégias de produção de medicamentos da natureza
Os investigadores descobriram que pequenas regiões moleculares conhecidas como “domínios de ancoragem” actuam como conectores entre a maquinaria central de produção de medicamentos e as enzimas responsáveis pela adição de diferentes componentes. Esses domínios de acoplamento compartilham um ponto de conexão conservado que lhes permite interagir com múltiplos parceiros enzimáticos.
Este design flexível ilustra como as bactérias podem produzir uma variedade de moléculas de medicamentos relacionadas, mantendo a precisão necessária para que os compostos permaneçam eficazes.
A pesquisa também esclarece como esses sistemas naturais de produção de medicamentos evoluíram. De acordo com os investigadores, o composto recentemente identificado provavelmente evoluiu a partir de uma via relacionada de produção de medicamentos através da duplicação e recombinação de genes ao longo do tempo.
O professor Greg Challis, professor de Química Sustentável da Monash Warwick Alliance, Universidade de Warwick e Monash University, concluiu:”Esta pesquisa nos dá um plano para fazer o que a natureza faz, mas melhor e mais rápido. Através da engenharia reversa da lógica evolutiva da natureza, podemos agora projetar caminhos sintéticos que podem levar a novos medicamentos com propriedades antigênicas. Utilização clínica clínica, como maior potência, melhor seletividade, menos efeitos colaterais. Nosso objetivo imediato é criar uma biblioteca expandida de candidatos para vários tipos de câncer onde novos tratamentos são urgentemente necessária. Esta descoberta exige que entendamos como os sistemas funcionam para criar novos.”
Como a descoberta pode melhorar o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer
O trabalho concentrou-se em uma classe de medicamentos anticâncer conhecidos como inibidores de HDAC. Essas drogas bloqueiam as histonas desacetilases, enzimas que ajudam a controlar quais genes são ativados ou desativados dentro das células. Romidepsina (Estodax) é um inibidor de HDAC aprovado pela FDA usado para tratar linfomas de células T.
Um composto quimicamente relacionado chamado FR-901375 é conhecido há décadas, mas os cientistas nunca identificaram a via biológica que as bactérias usam para produzi-lo. Este estudo finalmente preenche a peça que faltava.
Como outros inibidores de HDAC em sua família, o FR-901375 pertence a um grupo de moléculas cíclicas complexas conhecidas como depsipeptídeos. Esses compostos são montados a partir de blocos de construção de aminoácidos com um farmacóforo conservado de hidroxiácido, todos ligados por meio de uma combinação de ligações peptídicas e ésteres.
Dentro das bactérias, essas moléculas são construídas por grandes complexos proteicos chamados híbridos PKS-NRPS, que combinam as atividades da policetídeo sintase (PKS) e da peptídeo sintetase não ribossômica (NRPS). Novas pesquisas mostram que a chave para esse processo de montagem é o domínio de acoplamento, que atua como um conector molecular que permite que uma parte da linha de produção reconheça e passe seu produto para a próxima. É este processo que permite a biossíntese integrada e permite que as bactérias produzam naturalmente múltiplas variantes de medicamentos.
Como os pesquisadores resolveram o mistério
Para desvendar o funcionamento desse sistema, a equipe combinou biologia estrutural, bioquímica, genética e modelagem computacional.
Suas tarefas incluem:
- Pesquisa bioinformática em bancos de dados públicos que identificaram o cluster de genes biossintéticos FR-901375 Pseudomonas clororaphis subsp o peixecom resultados confirmados por análise de espectrometria de massa de metabólitos extraídos.
- Experimentos de reconstituição in vitro utilizando domínios proteicos purificados que demonstram interações enzima-enzima produtivas verificadas por espectrometria de massa de proteínas intactas.
- Modelagem computacional Alphafold para prever estruturas complexas de proteínas, seguida por espectrometria de massa com pegada de carbeno para mapear experimentalmente locais de interação.
- Experiências de mutagénese dirigida confirmaram a importância dos resíduos de ligação previstos.
- Estudos de deleção genética em cepas bacterianas mostram que os domínios de acoplamento são essenciais para o funcionamento do sistema in vivo.
- A análise comparativa de agrupamentos de genes biossintéticos de múltiplas bactérias produtoras de inibidores de HDAC revela características evolutivamente conservadas compartilhadas por esses sistemas naturais de produção de medicamentos.
