Um estudo foi publicado Oncotarget Está a surgir uma nova abordagem promissora para combater o cancro do pâncreas. O artigo, intitulado “Efeito anticâncer de PCAI em células de câncer de pâncreas envolve hiperativação da via MAPK e PI3K/AKT”, foi liderado pelo primeiro autor Kweku Ofosu-Asante e pelo autor correspondente Nazarius S. Lamango da Faculdade de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da Florida A&M University, Instituto de Ciências Farmacêuticas da Flórida, T.I.
O adenocarcinoma ductal pancreático é um dos cânceres mais letais. Uma das principais razões é a elevada prevalência de mutações KRAS, que promovem o crescimento tumoral e muitas vezes dificultam o seu tratamento. Embora os cientistas tenham desenvolvido recentemente terapias que visam algumas mutações do KRAS, muitos pacientes ainda carecem de opções de tratamento eficazes. Como resultado, os investigadores continuam a procurar terapias que possam funcionar numa gama mais ampla de cancros provocados pelo KRAS.
No novo estudo, os investigadores testaram um grupo de compostos experimentais chamados inibidores de cisteinilamida poliisoprenilada (PCAIs). Estes compostos foram originalmente desenvolvidos para interferir na sinalização anormal do KRAS. Usando células cancerosas pancreáticas portadoras de mutações KRAS, a equipe estudou como os PCAIs afetam as vias de sinalização envolvidas na sobrevivência, movimento, invasão e desenvolvimento tumoral das células cancerígenas.
O composto experimental retarda o movimento das células cancerígenas
Dois PCAIs testados mostraram efeitos anticancerígenos particularmente fortes. Os pesquisadores então se concentraram em um composto líder conhecido como NSL-YHJ-2-27.
O composto reduz significativamente a viabilidade das células cancerosas pancreáticas e limita fortemente a sua capacidade de migração. A uma concentração de apenas 1 µM, o NSL-YHJ-2-27 bloqueou a migração de mais de 90% das células cancerígenas. Esta descoberta sugere que o composto poderia potencialmente ajudar a reduzir a propagação do câncer para outras partes do corpo.
Os pesquisadores também descobriram que os PCAIs interferem em vários processos biológicos dos quais as células cancerígenas dependem para sobreviver. O tratamento reduz os níveis de importantes proteínas G monoméricas envolvidas no movimento e invasão celular. Também altera a atividade de genes associados à progressão tumoral e causa grande perturbação do citoesqueleto de actina. Como resultado, as células cancerígenas tornam-se esféricas e perdem grande parte da sua motilidade.
Hiperativação das vias de sinalização do câncer
Uma das descobertas mais surpreendentes do estudo foram duas principais vias de sinalização comumente associadas ao crescimento do câncer: MAPK e PI3K/AKT.
Em vez de encerrar estas vias, as PCAIs tornam-se extremamente hiperativas nelas. Embora essas vias normalmente apoiem o crescimento do tumor, a superativação pode desestabilizar as funções celulares normais e, em última análise, levar à morte celular.
Evidências de pesquisas apoiam essa interpretação. As células tratadas com PCAI apresentam níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio, enzimas caspases ativadas, a proteína pró-apoptótica BAX, e sofrem extensa apoptose, uma forma de morte celular programada.
Alteração da atividade genética e modelos tumorais
Os pesquisadores também realizaram análises transcriptômicas para examinar as mudanças na atividade genética após o tratamento. Eles encontraram mudanças massivas na expressão genética. Vários genes conhecidos por terem funções supressoras de tumor tornaram-se mais activos, enquanto genes associados à progressão do cancro e à metástase tornaram-se menos activos.
Testes adicionais foram realizados usando modelos tridimensionais de esferas tumorais, que se assemelham mais a tumores reais do que culturas celulares padrão. Nestes modelos, o tratamento com PCAI causou o colapso dos esferóides tumorais, reduziu a sua capacidade de invadir a matriz semelhante a tecido circundante e aumentou o número de células apoptóticas. Estes resultados sugerem que os compostos permanecem eficazes em ambientes tumorais mais realistas.
“Uma classe desses agentes promissores são os PCAIs que foram projetados para atingir proteínas G oncogênicas de uma maneira distinta dos medicamentos direcionados ao KRASG12C”.
Benefício potencial para múltiplas mutações KRAS
De acordo com os investigadores, um dos aspectos mais notáveis das descobertas é que os PCAI parecem ser capazes de atingir células cancerígenas impulsionadas por diferentes mutações do KRAS, em vez de se concentrarem numa única forma mutante. Esta ampla atividade pode ajudar a resolver algumas das limitações dos atuais tratamentos direcionados ao KRAS.
No geral, estudos demonstraram que os PCAIs podem produzir efeitos anticancerígenos potentes, interrompendo importantes redes de sinalização nas células cancerígenas do pâncreas, aumentando o estresse oxidativo e ativando a apoptose. Os resultados apoiam novas pesquisas sobre PCAI como um tratamento potencial para o câncer de pâncreas e outros tipos de câncer causados por mutações do KRAS.
