As células imunológicas que normalmente defendem o corpo atacando células infectadas ou estranhas aparecem em números anormalmente elevados nos cérebros de pessoas com doença de Alzheimer e condições relacionadas. As evidências sugerem que essas células contribuem para a neurodegeneração, mas os pesquisadores não sabem de onde elas se originam ou o que as leva a se acumularem no cérebro.
Um novo estudo da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, aponta para uma fonte inesperada fora do cérebro. Em experimentos com ratos, os pesquisadores descobriram que as células T recebem sinais dos gânglios linfáticos que as preparam para entrar no cérebro e contribuir para os danos. Quando os cientistas interromperam esses sinais, a neurodegeneração foi drasticamente reduzida.
As descobertas revelam uma via imunológica até então desconhecida que pode fornecer uma maneira de retardar ou potencialmente prevenir os danos associados à doença de Alzheimer e às tauopatias primárias. Esses distúrbios são marcados pelo acúmulo de proteínas tau dobradas no cérebro.
O estudo foi publicado em 3 de setembro Neurociência da Natureza.
Caminho de Alzheimer fora do cérebro
David M. Holtzman, MD, professor ilustre de Barbara Burton e Reuben M. Morris III no Departamento de Neurologia da WashU Medicine e autor sênior do estudo, disse que a descoberta é particularmente interessante porque identifica um processo relacionado à doença que começa fora do cérebro. Isto pode tornar possível atingir mecanismos mais fáceis de acessar e melhor compreendidos.
“Um dos problemas com o desenvolvimento de tratamentos para doenças neurológicas é que você precisa projetar seu tratamento para que ele chegue ao cérebro e atravesse a barreira hematoencefálica, mas talvez não seja necessário levar os medicamentos ao sistema nervoso central para reduzir a neurodegeneração”, disse Holtzman. “Existem muitas maneiras de manipular células T que foram extensivamente estudadas e que são tratamentos aprovados para outras doenças, mas muitas ainda não foram exploradas para doenças neurodegenerativas”.
Rastreando células T de volta aos gânglios linfáticos
O laboratório de Holtzman desempenhou um papel de liderança na investigação de como o sistema imunológico contribui para doenças neurodegenerativas. Num estudo anterior, a equipa mostrou que a remoção de células T do cérebro poderia prevenir a neurodegeneração que normalmente se desenvolve em ratos que apresentam os danos relacionados com a tau observados na doença de Alzheimer e nas tauopatias primárias.
A próxima questão era de onde vieram essas células imunológicas e o que as levou a chegar ao cérebro.
No novo estudo, a equipe de Holtzman incluiu Hao Hu, PhD, pós-doutorado e primeiro autor do estudo; Co-autores seniores Jason Ulrich, PhD, professor de neurologia; E seus associados.
Algumas células T dependem de outras células do sistema imunológico, conhecidas como células dendríticas, para identificar os alvos moleculares que devem atacar. Células dendríticas epiteliais, conhecidas como células dendríticas clássicas tipo 1 (CDC1), raramente são encontradas no cérebro. Aqueles que estão presentes não interagem com as células T que emergem após o desenvolvimento dos emaranhados de tau.
Essa evidência mostrou que tanto as células dendríticas quanto o processo de ativação das células T se originavam em algum lugar fora do cérebro.
Bloquear sinais imunológicos reduz danos cerebrais
Para testar essa possibilidade, os investigadores removeram células dendríticas de gânglios linfáticos e outros locais em ratos que normalmente desenvolviam emaranhados de tau e neurodegeneração.
O resultado foi chocante. O aumento do número de células T no cérebro, particularmente células T CD8, desapareceu em grande parte com danos cerebrais associados. No entanto, a quantidade de emaranhados de tau no cérebro não mudou.
Os ratos também mantiveram suas habilidades cognitivas. Essa descoberta sugere que a supressão da atividade das células T poderia potencialmente retardar ou reduzir o declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer, mesmo quando os emaranhados de tau permanecem presentes.
Como o dano cerebral pode desencadear um ataque imunológico
Os pesquisadores ainda não sabem o sinal exato que faz com que as células dendríticas ativem as células T.
Holtzman disse que uma possibilidade é que o dano causado pela tau libere material das células cerebrais. Esse material pode então viajar para os gânglios linfáticos do pescoço, onde as células dendríticas o identificam e o apresentam como alvo para as células T.
As células T podem então ser direcionadas para o cérebro, onde a sua atividade contribui para a neurodegeneração.
Uma possível nova rota para o tratamento da doença de Alzheimer
Como esta via imunológica opera fora do cérebro, ela pode fornecer muitos novos alvos terapêuticos.
A equipe de Holtzman está agora testando se a interferência na atividade das células dendríticas na meia-idade, na época em que os emaranhados de tau começam a surgir, poderia produzir a mesma proteção que foi observada neste estudo quando as células foram bloqueadas desde o nascimento.
Os pesquisadores também estão trabalhando para identificar o sinal específico que direciona as células T para o cérebro. Se esse sinal puder ser determinado, poderá oferecer outra maneira de impedir que as células imunológicas alcancem o tecido cerebral e contribuam para danos.
“Até muito tempo atrás, a maioria das pessoas, inclusive eu, não pensava que a resposta imunológica também estivesse envolvida em doenças neurodegenerativas causadas pelo acúmulo de proteínas no cérebro”, disse Holtzman. “O fato de essas células dendríticas estarem envolvidas em doenças neurodegenerativas é emocionante; mostramos que elas são importantes e são um alvo potencial para terapias futuras”.
