Pesquisadores do Laboratório de Ciências Médicas MRC (LMS), do Imperial College London e do Instituto de Genética da UCL criaram um mapa celular detalhado de um tumor de mama, revelando áreas distintas cheias de células cancerígenas em divisão ativa e outras células dormentes. publicado em medicina do genomaAs descobertas mostram que essas células cancerígenas dormentes são frequentemente cercadas por células do tecido imunológico e conjuntivo que podem ajudar a protegê-las do tratamento.
O trabalho sugere que futuros tratamentos contra o câncer podem precisar fazer mais do que apenas atacar células tumorais de rápido crescimento. Eles também podem precisar atingir as células cancerígenas dormentes e o ambiente local que lhes permite persistir, com o objetivo de interromper o crescimento do tumor e reduzir o risco de recaída da doença mais tarde.
células escondidas dentro de tumores de mama
Os tumores de mama são ambientes complexos compostos por muitos tipos diferentes de células. Juntamente com as células cancerígenas de rápido crescimento estão as células imunitárias, os vasos sanguíneos recém-formados e um grupo particularmente preocupante de células cancerígenas que permanecem invulgarmente silenciosas.
Estas células dormentes ou “quietas” podem escapar ao tratamento e contribuir para que o cancro se espalhe ou regresse mais tarde. Pesquisadores da LMS, Imperial e UCL queriam entender onde essas células estão localizadas em tumores não tratados, o que as diferencia e quais outras células as cercam.
Usando dados disponíveis publicamente, a equipe criou mapas detalhados de tumores de câncer de mama e encontrou agrupamentos distintos de células dormentes cercadas por outras células que podem servir como barreira protetora.
Por que as células cancerosas adormecidas são perigosas?
“As células cancerígenas inativas são muito perigosas”, explica o Dr. Alexis Barr, co-autor principal e chefe do Grupo de Controle do Ciclo Celular da LMS. “Essas células podem se esconder da quimioterapia e depois permanecer inativas no tumor, e mais tarde serem reativadas para impulsionar a proliferação”.
As células cancerígenas podem entrar neste estado dormente em resposta a condições estressantes dentro de um tumor em crescimento. À medida que os tumores crescem rapidamente, o fluxo sanguíneo e os nutrientes nem sempre conseguem acompanhar. Algumas células respondem essencialmente interrompendo seu crescimento.
Tal como os ursos que hibernam em condições adversas, estas células podem permanecer dormentes até que o ambiente se torne mais favorável. Essa oportunidade pode surgir após o término do tratamento.
“Se quisermos alcançar o controle a longo prazo dos tumores das pessoas e prevenir a recorrência dos tumores, precisamos nos concentrar nessas células cancerosas adormecidas e entender mais sobre elas”, diz Alexis.
Mapeando a célula tumoral por célula
Para investigar essas populações de células ocultas, Alexis trabalhou com a equipe de biologia computacional da Dra. Maria Sekrier na UCL para construir uma imagem detalhada das células imunológicas e de suporte dentro e ao redor do tumor.
Os pesquisadores combinaram o sequenciamento de RNA unicelular, que revela quais genes as células individuais estão usando, com a transcriptômica espacial, uma técnica que mostra onde essas células estão localizadas e quais células vizinhas estão próximas.
“Encontramos células que se assemelhavam a células resistentes à terapia que já estavam presentes no tumor antes de lhes aplicarmos o tratamento”, diz Maria. Eles sugerem que algumas características associadas à resistência ao tratamento podem já estar presentes antes do início da terapia, em vez de aparecerem apenas como resposta ao tratamento.
Os investigadores observaram este padrão tanto nas formas agressivas de cancro da mama como nas classes de crescimento lento – um resultado inesperado porque a quiescência já tinha sido anteriormente associada mais estreitamente a doenças de crescimento lento.
vizinhança protetora em torno de células inativas
Esta análise vai além das células cancerígenas. Os pesquisadores também examinaram vários tipos de células de suporte que fazem parte do ambiente tumoral.
Um padrão consistente emergiu. As células cancerígenas dormentes estavam frequentemente localizadas perto de macrófagos positivos para CXCL10 (um tipo de célula imunológica) e fibroblastos associados ao câncer miofibroblástico (um tipo de célula de suporte ao tumor).
Estas células circundantes podem ter sido recrutadas ou alteradas de forma a ajudar a proteger as células cancerosas adormecidas. Uma possibilidade é que eles criem uma barreira física ou biológica que impeça que as células imunológicas ou os tratamentos que matam o câncer cheguem efetivamente às células dormentes.
“As células cancerosas estão, na verdade, contidas nessas áreas de macrófagos e fibroblastos, que acreditamos atuarem como um escudo para essas células cancerígenas adormecidas”, disse Maria. “Mas ainda não sabemos a direção de causa e efeito: se as células circundantes empurram as células cancerígenas para a dormência ou se as células cancerígenas são atraídas ou mudam o seu ambiente. É provável que venha de ambos os lados.”
Diferentes áreas tumorais podem exigir tratamentos diferentes
Muitos medicamentos quimioterápicos funcionam melhor contra células que se dividem rapidamente. No entanto, as células dormentes não estão crescendo ativamente, o que pode dificultar sua eliminação.
As descobertas sugerem que partes inativas e de crescimento rápido do mesmo tumor podem responder de maneira diferente ao tratamento. Os pesquisadores detectaram atividade aumentada na via do complemento (uma parte do sistema imunológico) em nichos de células inativas. Isto levanta a possibilidade de que os tratamentos direcionados a esta via possam tornar essas áreas mais vulneráveis.
As células de suporte que cercam as células cancerígenas dormentes podem fornecer outro alvo potencial de tratamento. No entanto, os investigadores ainda precisam de determinar se estas células realmente ajudam a manter a dormência e quão importantes são para a sobrevivência das células cancerígenas.
“Diferentes partes do tumor provavelmente responderão a diferentes medicamentos”, disse Maria. “Se entendermos que combinação de medicamentos podemos usar para atingir áreas proliferativas e dormentes, isso poderá ser potencialmente mais bem-sucedido do que os tratamentos atuais. Isto está nos dando a primeira visão sobre como podemos intervir com diferentes tratamentos que visam especificamente diferentes áreas do tumor onde as células se adaptaram e evoluíram de forma diferente.”
“Focar nas células cancerígenas proliferativas é obviamente importante, mas também precisamos compreender esta população de células cancerosas adormecidas. E isso é menos estudado”, disse Alexis.
Um possível caminho para um tratamento duradouro
As ideias decorrentes desta análise ainda precisam ser testadas experimentalmente. Ainda assim, encontrar áreas resistentes ao tratamento que já existem dentro dos tumores e compreender as células que as sustentam poderia, em última análise, ajudar os investigadores a desenvolver combinações mais eficazes de tratamentos contra o cancro.
Ao mapear as células quiescentes e o ambiente circundante, os cientistas poderão conceber tratamentos que ataquem tanto as partes do tumor que crescem rapidamente como as células dormentes que podem sobreviver e tornar-se novamente ativas mais tarde.
Este trabalho foi financiado principalmente pela UKRI Future Leaders Fellowship, pelo Conselho de Pesquisa Médica e pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas.
