Os cientistas há muito consideram o cérebro um único órgão com uma origem evolutiva partilhada. Uma nova investigação liderada pela Stanford Medicine desafia essa suposição básica, revelando que aquilo a que chamamos cérebro é, na verdade, composto por dois sistemas distintos que surgiram separadamente ao longo de centenas de milhões de anos de evolução.
Durante décadas, o modelo dominante sustentou que todo o cérebro se desenvolve a partir de uma única população de células progenitoras iniciais. Sob essa visão, o prosencéfalo, o mesencéfalo e o rombencéfalo remontam ao mesmo ponto de partida de desenvolvimento.
As novas descobertas apontam para um quadro muito diferente. Os pesquisadores descobriram que o cérebro humano parece conectar dois sistemas neurais antigos. Ele inerva as estruturas responsáveis por funções essenciais em uma pessoa, como respirar e controlar os batimentos cardíacos. A segunda forma áreas associadas a habilidades como linguagem, matemática, pensamento abstrato e reflexão sobre a nossa própria existência.
A descoberta também pode explicar um problema de longa data na neurociência: por que os investigadores têm tanta dificuldade em cultivar certas células cerebrais em laboratório. Isto poderia criar novas oportunidades para a investigação de doenças que envolvem o tronco cerebral, incluindo atrofia muscular espinhal (também conhecida como AME) e esclerose lateral amiotrófica (também conhecida como ELA ou doença de Lou Gehrig).
“Mostramos pela primeira vez que a parte frontal do cérebro se origina de uma célula progenitora completamente diferente da parte posterior do cérebro”, disse Kyle Loh, Ph.D., professor associado de biologia do desenvolvimento. “Nossa descoberta significa que agora podemos cultivar neurônios do rombencéfalo, na parte posterior do cérebro, em placas de Petri e estudar suas funções”.
resultados serão publicados neurociência da natureza 18 de setembro. Loh é um escritor sênior. Os estudantes de pós-graduação Caroline Dundes e Ryan Jokhai são co-autores da pesquisa.
duas origens evolutivas do cérebro
O cérebro adulto é dividido em três regiões principais: o prosencéfalo, o mesencéfalo e o rombencéfalo. O prosencéfalo suporta muitas das habilidades que as pessoas associam mais intimamente ao pensamento complexo, incluindo linguagem, consciência e raciocínio abstrato.
Em contraste, o rombencéfalo está localizado na parte posterior do crânio e é frequentemente chamado de tronco cerebral. Ajuda a controlar processos automáticos necessários à sobrevivência, incluindo respiração, sono, regulação dos batimentos cardíacos e apetite. Os neurônios do cérebro posterior também direcionam os músculos da face, língua e garganta que são importantes para falar e engolir.
Apesar do papel crítico do rombencéfalo, os cientistas passaram décadas lutando para criar neurônios do rombencéfalo humano em laboratório. Essa limitação tornou muito difícil o estudo de doenças graves que envolvem o tronco cerebral, incluindo a atrofia muscular espinhal e a esclerose lateral amiotrófica.
A AME é uma das principais causas genéticas de morte em crianças menores de 1 ano de idade. A ELA é frequentemente diagnosticada entre as idades de 40 e 70 anos e afeta tanto o prosencéfalo quanto o rombencéfalo. Em ambas as doenças, neurônios específicos do rombencéfalo perdem progressivamente a função. Os pacientes podem eventualmente perder a capacidade de engolir, aumentando o risco de pneumonia se alimentos ou líquidos entrarem nos pulmões, e podem até perder mais tarde a capacidade de respirar.
Uma divisão que começa no início do desenvolvimento
A principal descoberta surgiu quando os pesquisadores examinaram um dos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário. Durante a gastrulação a estrutura básica do corpo começa a tomar forma.
Jokhai e Dundes descobriram que o rombencéfalo não surge como um ramo posterior da via de desenvolvimento que produz o prosencéfalo e o mesencéfalo. Em vez disso, seguiu o seu próprio caminho desde o início, desenvolvendo-se em paralelo com outras áreas.
Para investigar esse processo, os pesquisadores estudaram o desenvolvimento de embriões de camundongos e identificaram duas populações distintas de células progenitoras cerebrais.
Uma população expressa um gene chamado Otx2 e forma o prosencéfalo e o mesencéfalo. A segunda população expressa um gene chamado Gbx2 e se desenvolve no rombencéfalo. Os pesquisadores descobriram que as duas populações permaneceram separadas e não se sobrepunham, mesmo nos estágios iniciais em que foram investigadas.
Esta diferença tornou-se ainda mais aparente quando a equipa estudou a cromatina, o material que embala o ADN no interior das células e ajuda a controlar quais os genes que estão disponíveis para utilização e quais os que são inacessíveis.
O ectoderma neural anterior (o futuro prosencéfalo e mesencéfalo) e o ectoderma neural posterior (o futuro rombencéfalo) tinham configurações de cromatina fundamentalmente diferentes. Essas diferenças efetivamente comprometeram as células a separar caminhos de desenvolvimento desde o início.
“Tentativas anteriores de criar neurônios do rombencéfalo tentaram potencialmente incorporar progenitores do prosencéfalo e do mesencéfalo nas células do rombencéfalo, o que nosso estudo mostra que não é possível”, disse Jokhai.
A descoberta pode explicar por que as tentativas anteriores de criar neurônios posteriores do cérebro se mostraram tão difíceis. Os pesquisadores podem estar tentando converter um tipo de célula progenitora em outro destino que ela nunca foi capaz de adotar.
“Na biologia das células-tronco, as pessoas sempre se concentraram em produzir o tipo de célula final, como um neurônio”, disse Jokhai. “Mas é importante começar nas fases iniciais do desenvolvimento embrionário. A nossa atenção cuidadosa a esse ponto inicial permitiu-nos encontrar esta divisão fundamental no desenvolvimento do cérebro.”
Crescendo neurônios do rombencéfalo humano em laboratório
Depois que os pesquisadores entenderam que o rombencéfalo começa ao longo de um caminho de desenvolvimento diferente, eles foram capazes de usar esse conhecimento para resolver um grande desafio laboratorial.
Pela primeira vez, a equipe direcionou com sucesso células-tronco pluripotentes humanas (um tipo de célula que pode formar qualquer célula do corpo humano) para se tornarem neurônios motores funcionais do rombencéfalo.
As células se comportam como verdadeiros neurônios do rombencéfalo. Eles produziram sinais elétricos conhecidos como potenciais de ação e ligaram proteínas a áreas específicas do rombencéfalo que controlam os músculos faciais e de deglutição.
Os pesquisadores então se voltaram para a evolução para ver até onde essa divisão de desenvolvimento poderia se estender.
Um padrão com mais de 500 milhões de anos
Analisando mais de 550 milhões de anos de história evolutiva, a equipe encontrou evidências de um arranjo semelhante de duas raízes em galinhas, peixes-zebra e até mesmo em vermes de bolota. Esses pequenos animais vivem no fundo do oceano e compartilham um ancestral comum muito distante com os humanos.
Os pesquisadores também notaram que as águas-vivas, que divergiram dos humanos há cerca de 600 a 700 milhões de anos, têm dois sistemas nervosos localizados em extremidades diferentes do corpo.
Juntas, estas descobertas levantam a possibilidade de que o cérebro dos vertebrados modernos tenha surgido quando a evolução aproximou dois sistemas nervosos pré-existentes.
“Nossa pesquisa mostra que a evolução pegou dois sistemas nervosos existentes e os uniu espacialmente”, disse Loh. “Provavelmente seria mais eficiente manter o cérebro como um único órgão, mas contamos com esta forma radical de construir o cérebro como duas peças separadas”.
Jokhai disse: “Fiquei surpreso com nossas descobertas porque o termo ‘cérebro’ implica um órgão contíguo que provavelmente tem uma origem comum”. “Mas mesmo há 500 milhões de anos, existiam sistemas nervosos separados, que agora funcionam quase como um só, o que é óptimo.”
Novas possibilidades para pesquisa de ELA e SMA
Este trabalho pode ter implicações importantes para os cientistas que estudam SMA, ELA e outras doenças que danificam o tronco cerebral.
Um grande obstáculo é chegar ao tecido humano. Amostras do tronco cerebral não podem ser coletadas de pacientes vivos para pesquisas de rotina, tornando extremamente difícil examinar diretamente os neurônios afetados. A capacidade de desenvolver neurônios do rombencéfalo em uma placa poderia permitir aos cientistas estudar o que há de errado nessas doenças com muito maior precisão.
O rombencéfalo também está envolvido em outra área importante da terapia: o controle de peso. Ele contém circuitos neurais que controlam o apetite, que estão entre os sistemas afetados por medicamentos para perder peso, como a semaglutida.
Os pesquisadores agora querem investigar onde a medula espinhal se desenvolve e determinar com mais precisão como a SMA e a ELA perturbam os neurônios do rombencéfalo.
“Agora temos um modelo para compreender melhor estas doenças devastadoras e trabalhar em direção a terapias regenerativas para elas”, disse Jokhai. “Esta é uma nova fronteira muito interessante na pesquisa do cérebro.”
Pesquisadores do Instituto de Tecnologia da Califórnia e da Universidade da Califórnia, em São Francisco, contribuíram para o estudo.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas DP5OD024558, DP2GM146258, R00GM121852, R01DK115728, R01DE027538, T32GM119995, T32GM007365, T32GM007790 e F31DE031154); Fundação Nacional de Ciência; Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia; Fundação para Atrofia Muscular Espinhal; Subsídio do Instituto de Pesquisa em Saúde Materna e Infantil de Stanford; Stanford Beckman e Centro Ludwig; Instituto Siebel de Células-Tronco; Subvenção da Fundação Steinhart-Reed; Fundação de Caridade Gatsby; Instituto Médico Howard Hughes; Fundação Packard; Fundos de Caridade Pew; Fundação Baxter; Programa Ciência da Fronteira Humana; e as famílias Anonymous, Fickell, Gilbert e Steinhart-Reed.
