Pesquisadores do Anschutz Cancer Center da Universidade do Colorado revelaram uma vulnerabilidade metabólica até então desconhecida nas células-tronco responsáveis pela síndrome mielodisplásica de alto risco (SMD). A descoberta poderá, em última análise, ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos que visem com mais precisão as células que impulsionam este agressivo cancro do sangue.
O estudo, publicado em descoberta de câncer no sanguedescobriram que as células-tronco de alto risco da SMD dependiam anormalmente do dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD), uma molécula que desempenha um papel essencial em ajudar as células a gerar energia. Quando os investigadores interromperam a via responsável pela manutenção do NAD, conseguiram enfraquecer selectivamente as células estaminais que impulsionam a doença. Em comparação, as células-tronco formadoras de sangue saudáveis foram mais capazes de se ajustar.
“Descobrimos que essas células realmente usam energia de maneiras diferentes das células-tronco normais”, disse Eric M. Pietras, PhD, professor associado do departamento de hematologia da Universidade do Colorado Anschutz e co-autor principal do estudo. “Eles dependiam de um conjunto específico de proteínas e processos que criavam uma vulnerabilidade que poderíamos potencialmente atingir”.
Compreendendo o MDS de alto risco
As síndromes mielodisplásicas são cânceres do sangue que interferem na capacidade da medula óssea de produzir células sanguíneas saudáveis. Pessoas com a doença podem desenvolver anemia grave, apresentar infecções frequentes e necessitar de transfusões de sangue frequentes. A SMD de alto risco também pode progredir para leucemia mieloide aguda (LMA), uma forma agressiva de leucemia que permanece difícil de tratar.
A SMD ocorre principalmente em adultos mais velhos. Estima-se que 10.000 a 20.000 pessoas são diagnosticadas com a doença a cada ano nos Estados Unidos.
Uma fraqueza metabólica nas células-tronco cancerígenas
As células-tronco são fundamentais tanto para a produção normal de sangue quanto para o câncer no sangue. Na SMD de alto risco, as células-tronco geneticamente mutadas perdem a capacidade de transportar oxigênio, formar coágulos e produzir células sanguíneas saudáveis, necessárias para combater infecções. Em vez disso, produzem células sanguíneas anormais que não conseguem desempenhar estas funções essenciais.
Os investigadores decidiram identificar as diferenças biológicas entre estas células estaminais cancerígenas e as suas homólogas saudáveis.
As suas experiências mostraram que as células estaminais da SMD dependem fortemente da via de recuperação do NAD, um processo de reciclagem que ajuda as células a manter um fornecimento de NAD. Uma enzima nesta via, a nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), surgiu como um potencial alvo de tratamento.
“Essas células evoluíram para ter uma grande necessidade desse recurso”, disse Pietras. “Parece que utilizam NAD a uma taxa muito mais elevada do que as células normais, o que cria uma vulnerabilidade que podemos explorar com novos tipos de medicamentos”.
Os cientistas podem ser capazes de atingir um “vício em energia”
Os pesquisadores descrevem essa dependência incomum como “vício em energia”. Quando as condições mudam, as células-tronco formadoras de sangue saudáveis podem mudar para outros métodos de produção e gestão de energia. No entanto, as células-tronco da SMD têm muito pouca plasticidade.
Quando os pesquisadores bloquearam o NAMPT, os níveis de NAD caíram e as células-tronco cancerígenas entraram em crise energética. Isto enfraqueceu seletivamente as células responsáveis pela condução da doença, enquanto as células estaminais formadoras de sangue normais foram mais capazes de compensar.
Avançando em direção a novos tratamentos MDS
Experimentos utilizando células MDS derivadas de pacientes e modelos animais mostraram que a interferência no metabolismo do NAD reduziu o número de células-tronco causadoras de doenças. Os pesquisadores agora planejam investigar medicamentos direcionados ao NAMPT em estudos clínicos envolvendo pessoas com SMD e cânceres sanguíneos relacionados.
“Nosso objetivo é identificar abordagens que tornem essas doenças complexas mais tratáveis, encontrando diferenças entre as células cancerígenas e as células normais”, disse Pietras. “Se conseguirmos compreender essas diferenças, poderemos começar a desenvolver terapias mais precisas e mais eficazes para os pacientes”.
Dr. Pietras e Dr. Craig T. Jordan são ambos co-autores principais do estudo. A pesquisa de laboratório foi liderada por Sweta B. Patel, PhD, e incluiu a colaboração com pesquisadores Anschutz da Universidade do Colorado, incluindo Angelo D’Alessandro, PhD, e Julie Reese Haynes, PhD, bem como colaboradores adicionais de várias instituições.
A pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde, da Fundação Edward P. Evans, do Blood Cancer United e de outros parceiros focados no avanço da pesquisa sobre o câncer no sangue.
