Os pesquisadores da Stanford Medicine identificaram uma molécula natural que pode suprimir o apetite e reduzir o peso corporal de uma forma semelhante à semaglutida, o ingrediente ativo do Ozempic. Em estudos com animais, a molécula também pareceu evitar vários problemas associados ao medicamento, incluindo náuseas, prisão de ventre e perda muscular considerável.
A molécula, conhecida como BRP, funciona através de uma via metabólica diferente, mas relacionada, e ativa um grupo separado de neurônios no cérebro. Essa diferença pode torná-lo uma ferramenta mais precisa para controlar o apetite e o peso corporal.
Uma abordagem mais direcionada ao controle do apetite
“Os receptores visados pela semaglutida são encontrados no cérebro, mas também no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse Katrin Svensson, PhD, professora assistente de patologia. “É por isso que o Ozempic tem uma ampla gama de efeitos, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do sistema digestivo e reduzir os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP atua especificamente no hipotálamo, que regula o apetite e o metabolismo”.
O hipotálamo é uma pequena região profunda no cérebro que ajuda a regular o apetite, a temperatura corporal, a atividade hormonal e o uso de energia. Como a BRP parece atuar principalmente nesta área, pode afetar o apetite sem afetar outras partes do corpo.
Svensson co-fundou uma empresa que planeia iniciar ensaios clínicos da molécula em humanos num futuro próximo.
Svensson é o autor sênior do estudo, publicado em 5 de março na Nature. A cientista pesquisadora sênior Laetitia Coassolo, PhD, é a autora principal do estudo.
Inteligência artificial revela peptídeos ocultos
A descoberta baseou-se fortemente na inteligência artificial, que permitiu aos investigadores pesquisar um grupo de proteínas conhecidas como pró-hormonas.
Os pró-hormônios são moléculas precursoras inativas. Eles não desempenham sua função biológica final até que as enzimas os quebrem em pedaços menores chamados peptídeos. Alguns desses peptídeos atuam como hormônios, transportando sinais que afetam o metabolismo, o apetite e outros processos complexos no cérebro e em todo o corpo.
Um único pró-hormônio pode ser clivado de diversas maneiras, gerando muitos peptídeos possíveis. Os biologicamente importantes são difíceis de encontrar porque os hormônios peptídicos reais são relativamente raros e podem estar enterrados entre fragmentos comuns produzidos durante o processamento e degradação normal das proteínas.
Os métodos laboratoriais tradicionais podem isolar e identificar peptídeos, mas o processo pode gerar grandes quantidades de dados. Os pesquisadores podem ter que examinar milhares de moléculas para encontrar algumas que tenham um efeito significativo.
A busca por novos sinais metabólicos
A equipe se concentrou em uma enzima chamada pró-hormônio convertase 1/3. Esta enzima corta pró-hormônios em sequências específicas de aminoácidos e já foi associada à obesidade em humanos.
Um dos peptídeos produzidos por meio desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1. O GLP-1 ajuda a regular o apetite e o açúcar no sangue, e a semaglutida atua copiando seus efeitos no corpo.
Os pesquisadores concluíram que a mesma enzima poderia produzir outros peptídeos que afetam o equilíbrio energético e o apetite. Para encontrá-los, eles recorreram à inteligência artificial.
Preditores de peptídeos
Em vez de extrair manualmente proteínas e peptídeos do tecido e depois usar métodos como espectrometria de massa para identificar um grande número de moléculas, os pesquisadores desenvolveram um algoritmo de computador chamado Peptide Predictor.
O programa pesquisou todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas em busca dos tipos de locais onde as pró-hormonais convertases normalmente cortam as proteínas. Os pesquisadores então restringiram a pesquisa aos genes que produzem proteínas secretadas fora da célula, uma característica comum dos hormônios e que contêm pelo menos quatro possíveis locais de clivagem.
Este processo reduziu o campo para 373 pró-hormônios, dando à equipe um grupo muito mais gerenciável para investigar.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para a nossa pesquisa”, diz Svensson.
O Peptide Predictor previu que o pró-hormônio convertase 1/3 poderia gerar 2.683 peptídeos distintos dessas 373 proteínas. Coassolo e Svensson concentraram-se então em sequências que pareciam afetar o cérebro.
Eles selecionaram 100 peptídeos, incluindo o GLP-1, e testaram se eles poderiam estimular células como neurônios cultivadas em laboratório.
Um pequeno peptídeo com um efeito descomunal
Como esperado, o GLP-1 ativou fortemente as células neuronais, aumentando a sua atividade até três vezes o nível observado nas células de controlo não tratadas.
Um peptídeo muito menor produziu uma resposta ainda mais dramática. Feito com apenas 12 aminoácidos, aumentou a atividade neuronal dez vezes em comparação com os controles.
Os pesquisadores nomearam o peptídeo BRP em homenagem ao seu pró-hormônio original, BPM/ácido retinóico induzível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado ao BRINP2).
Os aminoácidos são os blocos básicos de construção de proteínas e peptídeos. Uma molécula composta por apenas 12 delas é extremamente pequena em comparação com a maioria das proteínas completas, mas o BRP produziu a resposta mais forte nos primeiros testes celulares.
A ingestão de alimentos é reduzida em até 50%
Em seguida, os pesquisadores testaram o BRP em ratos magros e miniporcos (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos).
Uma injeção intramuscular administrada antes da alimentação reduziu a ingestão de alimentos em até 50% em ambas as espécies durante a hora seguinte.
A equipe também administrou injeções diárias de BRP em ratos obesos durante 14 dias. Em média, os animais tratados perderam 3 gramas, sendo quase toda a perda proveniente da gordura corporal. Os ratos do grupo de controle ganharam cerca de 3 gramas no mesmo período.
Os ratos tratados também mostraram melhora na tolerância à glicose e à insulina. Estas medidas refletem a eficácia com que o corpo regula o açúcar no sangue e responde à insulina, a hormona que ajuda a transportar a glicose da corrente sanguínea para as células.
Não há sinais óbvios de efeitos colaterais comuns
Os testes comportamentais não encontraram diferenças significativas entre animais tratados e não tratados na locomoção, consumo de água, comportamento semelhante à ansiedade ou produção fecal.
A ausência de alterações na produção de fezes é particularmente digna de nota porque a semaglutida pode retardar a digestão e causar prisão de ventre. Os pesquisadores não observaram reações relacionadas a náuseas ou grandes danos musculares associados a alguns tratamentos existentes para perda de peso.
Medições adicionais da atividade cerebral e da função corporal mostram que a BRP atua através de vias metabólicas e neuronais distintas daquelas ativadas pelo GLP-1 ou pela semaglutida.
Estes resultados sugerem que a BRP pode reduzir o apetite através de uma via biológica mais direcionada, embora os resultados sejam limitados aos animais.
Perguntas antes dos testes em humanos
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar receptores de superfície celular que se ligam ao BRP. Receptores são estruturas moleculares que recebem sinais de hormônios, drogas e outros mensageiros químicos. Determinar quais receptores o BRP usa ajudará os cientistas a entender exatamente como o peptídeo altera o apetite e o metabolismo.
A equipe deseja mapear toda a sequência de eventos que ocorrem após a ligação da BRP ao seu alvo.
Outro desafio é a duração. Peptídeos menores costumam ser decompostos mais rapidamente no corpo, o que pode minimizar seus efeitos. Os investigadores estão a explorar formas de fazer com que o BRP dure mais tempo para que, se eventualmente funcionar em humanos, possa ser administrado de forma mais prática.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, diz Svensson. “Testes anteriores que fizemos não compararam a capacidade da semaglutida de reduzir o apetite e o peso corporal. Estamos muito interessados em saber se é seguro e eficaz em humanos”.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley; Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica contribuíram para este trabalho.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), Programa de Pesquisa Translacional SPARK de Stanford, Stanford Bio-X, Stanford Maternal and Child Health Research Association, American Health Research Association, um American Deaf Award. Financiado pela associação. Prêmio Fellowship, Fundação Carlsberg e Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson e Coassolo são inventores de patentes relacionadas aos peptídeos BRP para distúrbios metabólicos. Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
