Cientistas do Monte Sinai identificaram três conexões cerebrais importantes associadas à melhora a longo prazo em pacientes que recebem estimulação cerebral profunda (ECP) para depressão grave que não responde aos tratamentos tradicionais. Esta descoberta pode ajudar os investigadores a tornar esta terapia experimental mais precisa e eficaz.
Publicado em 1º de outubro Jornal Americano de PsiquiatriaA pesquisa examinou o maior grupo de pacientes já reunido em várias coortes independentes que receberam estimulação cerebral profunda cingulada subcalosa (SCC DBS) para depressão resistente ao tratamento.
Os pesquisadores descobriram que melhorias duradouras foram consistentemente associadas à estimulação elétrica, atingindo três vias específicas da substância branca: o feixe do cíngulo, a pinça menor e a via do fascículo uncinado medial/amigdalofugal ventral.
Estas descobertas reforçam a necessidade de usar mapas detalhados das conexões do cérebro para determinar onde os eletrodos devem ser implantados, em vez de escolher suas posições com base principalmente em marcos anatômicos. Conhecida como segmentação baseada em conectoma, esta estratégia já ajudou a moldar o ensaio clínico TRANSCEND da Abbott em andamento, um estudo randomizado e controlado que utiliza mapas de conectividade cerebral personalizados para orientar o tratamento de SCC DBS.
“Este estudo ressalta a importância do direcionamento cirúrgico individualizado para alcançar resultados ideais com estimulação cerebral profunda para a depressão”, disse Helen Mayberg, M.D., professora de neuroterapêutica do Mount Sinai e diretora fundadora do Nash Family Center for Advanced Circuit Therapeutics na Icahn School of Medicine no Mount Sinai. “Em qualquer ensaio clínico randomizado de tratamento de neuromodulação, o posicionamento preciso do eletrodo e a confirmação de que o alvo cerebral pretendido foi acionado é o primeiro passo essencial. Ainda temos muito a aprender sobre quais pacientes provavelmente se beneficiarão mais com a estimulação desse alvo específico, mas o desenvolvimento de assinaturas baseadas em imagens que possam combinar os pacientes com seu tratamento ideal continua sendo um objetivo central de nossa pesquisa.”
Como a estimulação cerebral profunda combate a depressão grave
Para pessoas com depressão resistente ao tratamento, os tratamentos padrão não conseguiram proporcionar alívio adequado. Os pesquisadores estão investigando a estimulação cerebral profunda como um tratamento potencial para indivíduos com sintomas graves e persistentes.
Este procedimento envolve a colocação cirúrgica de eletrodos dentro do cérebro para fornecer sinais elétricos controlados aos circuitos envolvidos na depressão. Porém, um dos maiores desafios é posicionar corretamente os eletrodos.
A estimulação elétrica não afeta apenas o tecido cerebral mais próximo do eletrodo implantado. Também pode afetar redes maiores através de vias de substância branca que conectam diferentes regiões do cérebro. Como resultado, dois pacientes com eletrodos implantados em locais quase idênticos podem apresentar resultados muito diferentes, dependendo de qual conexão é realmente estimulada.
Pesquisas anteriores do Mount Sinai e da Emory University ajudaram a estabelecer a importância destas redes. Em estudos publicados entre 2014 e 2023 psiquiatria biológica, psiquiatria molecularE NaturezaAs equipes identificaram caminhos de substância branca associados ao tratamento bem-sucedido de SCC DBS e desenvolveram um método para planejar a colocação de eletrodos usando mapas de conectividade cerebral.
A última investigação tentou determinar se essas conexões também eram significativas em pacientes tratados em outros centros de investigação. Os cientistas também queriam compreender se as diferenças nos caminhos alcançados pela estimulação poderiam ajudar os pacientes que não se beneficiavam.
Três conexões cerebrais ligadas à melhoria duradoura
Para investigar, os investigadores examinaram informações de vários estudos clínicos, incluindo o ensaio Broden e um grupo de pacientes da Universidade de Toronto, onde o SCC DBS foi originalmente desenvolvido.
Eles usaram mapas de conectividade cerebral, bem como modelos computacionais dos campos elétricos gerados por eletrodos implantados. Isso permitiu estimar quais vias receberam estimulação e comparar esses padrões em diferentes grupos de pacientes.
Os resultados mostraram uma relação consistente entre melhora sustentada e estimulação do feixe do cíngulo, pinça menor e fascículo uncinado medial/via amigdalófuga ventral.
Uma descoberta foi particularmente digna de nota. Nos locais do estudo, os pacientes que não responderam ao tratamento após dois anos apresentaram falta de estimulação ao longo do feixe do cíngulo esquerdo.
Os pesquisadores não investigaram se mover eletrodos para alcançar esse caminho melhoraria os sintomas nesses pacientes. No entanto, o padrão fornece uma possível explicação para o motivo pelo qual colocações de eletrodos aparentemente idênticas podem produzir resultados diferentes. Um eletrodo pode estar localizado na área normal correta, mas ainda assim não consegue ativar todas as conexões associadas à melhoria permanente.
“Este estudo aborda uma questão importante na DBS: não apenas qual área do cérebro estimular, mas quais conexões dentro dessa área precisam ser incluídas”, disse Brian Koppel, MD, diretor do Centro de Neuromodulação do Mount Sinai. “Para um distúrbio de rede como a depressão, o milímetro pode determinar se a estimulação atinge as vias que queremos modificar. Identificar e reproduzir essas vias nos dá um alvo cirúrgico mais preciso e uma estrutura para entender por que colocações de eletrodos idênticas podem produzir resultados clínicos diferentes.”
Rumo a um tratamento de depressão mais personalizado
Embora o acesso a estas três vias pareça ser importante, os investigadores enfatizam que é pouco provável que a colocação dos eléctrodos por si só determine se um paciente melhora.
A investigação se concentra na identificação das conexões cerebrais que devem receber estimulação. Estudos adicionais são necessários para determinar quais indivíduos têm maior probabilidade de se beneficiar do SCC DBS e como a estimulação elétrica deve ser ajustada à medida que o tratamento continua.
Os dados de imagens cerebrais também tiveram limitações. Exames de ressonância magnética de difusão individual, que podem fornecer informações sobre as conexões da substância branca de um indivíduo, não estavam disponíveis para todos os participantes. Como resultado, a maioria das análises utilizou mapas generalizados de conectividade cerebral em vez de mapas criados especificamente para cada paciente.
Para o grupo de pacientes de Emory, os pesquisadores conseguiram comparar os resultados obtidos de mapas de conectividade normalizados com resultados baseados em imagens de difusão individuais. Ambas as abordagens produziram resultados consistentes, fornecendo suporte adicional para a importância dos caminhos identificados. No entanto, mais pesquisas são necessárias para estabelecer o valor da imagem específica do paciente.
Investigações futuras explorarão se medições adicionais de imagens cerebrais, incluindo integridade da substância branca e conectividade funcional, podem ajudar a identificar pacientes adequados, melhorar a colocação dos eletrodos e orientar as configurações do tratamento.
“Nossas descobertas mostram que o envolvimento preciso dessas vias de substância branca é um primeiro passo importante em direção a uma resposta sustentada”, disse Ki Sueng Choi, PhD, professor associado do Centro de Terapêutica de Circuito Avançado no Monte Sinai e líder do núcleo de imagem e autor correspondente do estudo. “O próximo passo é caracterizar estados cerebrais funcionais e estruturais anormais ao longo dessas vias para criar modelos mais detalhados para definir parâmetros de estimulação específicos do paciente, incluindo amplitude, frequência e largura de pulso, para terapia de precisão”.
Ao combinar mapas cerebrais cada vez mais detalhados com configurações de estimulação personalizadas, os cientistas esperam compreender melhor por que algumas pessoas experimentam um alívio duradouro e outras não. As descobertas representam mais um passo no desenvolvimento de tratamentos mais direcionados para a depressão grave, embora sejam necessárias mais pesquisas clínicas para estabelecer o quanto essas abordagens podem melhorar os resultados.
Financiamento e Divulgação de Pesquisa
A pesquisa recebeu apoio da Iniciativa BRAIN dos Institutos Nacionais de Saúde por meio da concessão UH3NS103550, da Fundação de Pesquisa Hope for Depression e da Fundação DANA.
O negócio de neuromodulação da Abbott forneceu dados do ensaio clínico Broaden, mas não participou na concepção ou análise do estudo actual.
Divulgação de conflito de interesses: Dr. Brian Koppel atua como consultor remunerado para os Laboratórios Abbott.
Helen Mayberg é a co-inventora de um método que usa estimulação cerebral profunda (DBS) em uma área específica do cérebro (a área cingulada subcalosa) para tratar a depressão resistente ao tratamento. Este método foi licenciado para Abbott Laboratories. Dr. Mayberg recebeu pagamentos de royalties da Functional Neuroscience relacionados a esta tecnologia e é elegível para receber pagamentos adicionais no futuro. Ela também trabalha como consultora remunerada para os Laboratórios Abbott em conexão com ensaios clínicos envolvendo DBS para depressão.
Dr. Kee Sueng Choi e Dr. Martijn Figi também são consultores remunerados dos Laboratórios Abbott.
Dr. Mayberg, Dr. Koppel e Dr. Choi foram nomeados co-inventores em um pedido de patente que cobre uma técnica para identificar o posicionamento ideal de eletrodos na estimulação cerebral profunda para depressão. O pedido de patente foi apresentado através do Mount Sinai e a tecnologia permanece sem licença. No entanto, esta abordagem tem sido utilizada em ensaios clínicos de transcendência.
