Novo medicamento cura doença hepática gordurosa grave reparando o intestino

O composto, conhecido como DT-109, protege o revestimento intestinal, reduzindo bactérias intestinais prejudiciais e evitando que substâncias inflamatórias cheguem ao fígado. De acordo com descobertas publicadas em O Jornal de Investigação ClínicaEsta abordagem reverteu com sucesso a esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) em modelos animais, oferecendo uma nova estratégia promissora para o tratamento de uma doença que continua difícil de controlar.

MASH afeta aproximadamente 7% da população mundial. Esta é uma forma grave de doença hepática gordurosa, na qual o excesso de gordura se acumula no fígado, causando inflamação e danos celulares. Com o tempo, a condição pode se transformar em cirrose, que envolve lesões hepáticas extensas, bem como câncer de fígado e insuficiência hepática. Embora as opções de tratamento tenham melhorado nos últimos anos, os tratamentos eficazes são limitados.

“Vemos evidências claras de que o DT-109 protege a barreira epitelial intestinal, reduzindo o fluxo sistêmico de produtos microbianos nocivos, o que se acredita contribuir para o desenvolvimento e progressão do MASH”, disse Eugene Chen, MD, PhD, autor sênior do estudo e professor de medicina cardiovascular Frederick G.L. Hutwell na Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan.

“Este composto apresenta benefícios para o sistema gastrointestinal e tem grande potencial como tratamento para MASH.”

Como as bactérias intestinais prejudiciais podem danificar o fígado

A equipe de pesquisa de Chen demonstrou anteriormente que o DT-109, um tripéptido à base de glicina, poderia melhorar o MASH em estudos com animais. Um tripéptido é uma pequena molécula composta por três aminoácidos, que são os blocos de construção das proteínas. O que permaneceu obscuro foi como o composto produziu seu efeito protetor.

A investigação mais recente fornece uma explicação, mostrando como as alterações nas bactérias intestinais podem desencadear uma reação em cadeia que danifica o fígado e como o DT-109 pode perturbar esse processo.

Antes de investigar os efeitos da droga, os cientistas confirmaram um dos principais contribuintes para o MASH: o crescimento excessivo clostridium perfringensBactéria que produz amônia no intestino.

Quando os níveis de amônia aumentam, eles podem danificar o revestimento interno protetor do intestino. Normalmente, esta barreira intestinal ajuda a evitar que substâncias potencialmente nocivas passem pelo trato digestivo e entrem na corrente sanguínea.

No entanto, à medida que a barreira enfraquece, as toxinas e outros produtos produzidos pelos micróbios intestinais podem passar para o fígado. Uma vez lá, podem provocar inflamação e ativar as defesas imunológicas de uma forma que pode causar danos ao fígado.

Uma resposta envolve a ativação excessiva de células T CD8+, células do sistema imunológico que normalmente ajudam o corpo a destruir células infectadas ou anormais. Quando estas células se tornam hiperativas, podem contribuir para os processos inflamatórios associados ao MASH.

As descobertas ajudam a explicar por que uma doença centrada no fígado pode ser fortemente influenciada por eventos que ocorrem em outras partes do trato digestivo.

Medicamento experimental repara intestino e protege fígado

Através de uma série de experiências, os investigadores descobriram que o DT-109 interrompe este ciclo prejudicial, melhorando o ambiente intestinal e fortalecendo a barreira protetora do intestino.

Tanto em ratos como em primatas não humanos, o composto reduziu os níveis clostridium perfringens E a produção de amônia no intestino diminuiu. Estas alterações ajudaram a fortalecer o revestimento intestinal, limitando o movimento de substâncias microbianas nocivas através do corpo e reduzindo a sua capacidade de danificar o fígado.

Os resultados foram particularmente encorajadores em primatas não humanos, cuja biologia hepática e comunidade microbiana intestinal se assemelham mais às dos humanos do que aos dos ratos. Nestes animais, o DT-109 reduziu a inflamação do fígado e reduziu a gravidade da MASH.

Juntas, as descobertas explicam como o direcionamento de processos prejudiciais no intestino pode produzir efeitos benéficos no fígado, embora a droga atue principalmente no sistema gastrointestinal.

“O DT-109 liga a modulação da microbiota à proteção do fígado, restaurando a integridade da barreira intestinal e limitando a translocação sistêmica de amônia e outros produtos microbianos pró-inflamatórios dentro do eixo intestino-fígado”, disse Jifeng Zhang, Ph.D., coautor e professor pesquisador de medicina cardiovascular na Faculdade de Medicina da UM.

“Também descobrimos que o DT-109 atua principalmente no trato gastrointestinal, mas seu alcance vai muito além”.

O eixo intestino-fígado refere-se à estreita relação biológica entre o sistema digestivo e o fígado. As substâncias absorvidas pelos intestinos viajam através da corrente sanguínea até o fígado, tornando a saúde do fígado particularmente sensível às alterações nas bactérias intestinais e na função da barreira intestinal.

Ao visar esta relação, o DT-109 pode fornecer uma forma de abordar alguns dos processos que provocam a inflamação do fígado, em vez de se concentrar exclusivamente nos danos que já ocorreram.

Benefícios potenciais além da doença hepática gordurosa

Os pesquisadores acreditam que a capacidade do composto de proteger a barreira intestinal pode torná-lo útil contra inflamações e outras condições associadas à disfunção metabólica.

Pesquisas anteriores mostraram que o DT-109 pode reduzir a formação de placas ateroscleróticas e prevenir a calcificação vascular em primatas não humanos.

As placas ateroscleróticas são depósitos de gordura e outras substâncias que se acumulam no interior das paredes das artérias, restringindo potencialmente o fluxo sanguíneo e aumentando o risco de problemas cardiovasculares. A calcificação vascular ocorre quando o cálcio se deposita nas paredes dos vasos sanguíneos, tornando-os menos flexíveis e contribuindo para doenças cardíacas.

Estas descobertas sugerem que o DT-109 pode eventualmente ser útil no tratamento de doenças hepáticas e cardiovasculares, uma possibilidade importante porque os distúrbios metabólicos afectam frequentemente vários órgãos.

Os investigadores também estão interessados ​​em saber se este composto pode ajudar pessoas com doença inflamatória intestinal (DII), um grupo de condições crónicas que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerosa.

Como os problemas da barreira intestinal estão ligados a muitos distúrbios gastrointestinais, os tratamentos que fortalecem esta barreira podem trazer benefícios além da proteção do fígado. No entanto, serão necessárias pesquisas adicionais para determinar se o DT-109 é eficaz contra estas condições.

Um tratamento promissor que ainda requer testes em humanos

Apesar dos resultados encorajadores, o DT-109 continua a ser um tratamento experimental. A sua capacidade de reverter o MASH foi demonstrada em modelos animais, mas os investigadores ainda não estabeleceram se pode produzir benefícios semelhantes em seres humanos de forma segura e eficaz.

A próxima fase da pesquisa envolverá uma avaliação mais aprofundada do composto, com o objetivo de avançá-lo para ensaios clínicos. Esses estudos serão necessários para determinar sua segurança, uso apropriado e eficácia potencial em pacientes.

“Este estudo apresenta novas evidências sobre a patogênese da MASH e proporciona entusiasmo sobre caminhos terapêuticos a serem explorados para uma condição que é difícil de tratar”, disse Elliot Tapper, MD, diretor acadêmico de hepatologia da Michigan Medicine.

“Os pacientes com MASH precisam de uma terapia segura e eficaz que seja capaz de melhorar a saúde do fígado e do coração – é claro que estamos entusiasmados com estes desenvolvimentos.”

A descoberta destaca uma mudança significativa na forma como os cientistas estão combatendo a doença hepática gordurosa. Ao abordar as bactérias intestinais nocivas e restaurar a barreira intestinal, os investigadores poderão proteger o fígado através de um tratamento que funciona principalmente fora do próprio órgão.

Se futuros estudos em humanos confirmarem os benefícios observados em animais, o DT-109 poderá fornecer uma nova opção terapêutica para pacientes com doença hepática gordurosa grave, ao mesmo tempo que aborda potencialmente complicações cardiovasculares.

Financiamento e Divulgação

Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang e Y Eugene Chen estão listados como inventores em um pedido de patente (Tripeptídeos e tratamento de distúrbios metabólicos, cardiovasculares e inflamatórios).

Chen também é o inventor do DT-109. A Universidade de Michigan detém a patente deste composto e licenciou-o para a Diapin Therapeutics. Tanto Chen quanto a universidade têm participação acionária na Diapin, que forneceu o DT-109 para pesquisa e continua seu desenvolvimento.

O protocolo de estudo em humanos, todas as alterações e o formulário de consentimento informado receberam aprovação dos conselhos de revisão institucional dos locais participantes. Estes incluem o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação:

Todos os procedimentos experimentais envolvendo primatas não humanos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais de Laboratório da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação: 20191278) e pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Spring Biological Technology Development Co., Ltd. Este estudo foi conduzido de acordo com o Guia do Instituto Nacional de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.