Os investigadores descobriram que o cérebro humano começa a sofrer mudanças radicais na forma como controla o seu genoma já na meia-idade. As descobertas podem ajudar a explicar por que a idade é o fator de risco mais forte para doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.
Em um novo estudo publicado em CiênciaOs cientistas usaram métodos avançados unicelulares para investigar a regulação genética e a organização tridimensional do genoma em células individuais do hipocampo humano, uma região do cérebro essencial para a aprendizagem e a memória. Ao analisar amostras de adultos de diferentes idades, a equipe criou uma das imagens mais detalhadas de como a regulação do genoma muda à medida que o cérebro envelhece.
As células imunológicas do cérebro passam por uma grande mudança na meia-idade
Uma das mudanças mais notáveis apareceu na microglia, células do sistema imunológico que ajudam a manter e proteger o cérebro. Entre as idades de 50 e 75 anos, os pesquisadores observaram um declínio acentuado na microglia que se originou durante o desenvolvimento fetal. Ao mesmo tempo, essas células começaram a ser rapidamente substituídas por células cujas características moleculares se assemelhavam às células do sistema imunológico encontradas no sangue.
Este resultado desafia a crença de longa data de que a microglia estabelecida no início do desenvolvimento permanece no cérebro durante toda a vida de uma pessoa. As células substitutas semelhantes à microglia também mostraram fortes sinais inflamatórios, levantando a possibilidade de que possam contribuir para a inflamação crónica no cérebro envelhecido.
Os pesquisadores também detectaram um declínio acentuado nas populações de células que ajudam a manter a barreira hematoencefálica. Esta barreira protetora ajuda a proteger o cérebro de substâncias potencialmente nocivas que circulam na corrente sanguínea.
“A microglia é crítica para manter a homeostase cerebral”, disse Bing Ren, PhD, autor correspondente do estudo, diretor científico e CEO do Centro do Genoma de Nova York, professor de genética e desenvolvimento, bioquímica e biofísica molecular e biologia de sistemas na Universidade de Columbia, e VP&S, diretor associado do Instituto Vagelos de Ciências Biomédicas Básicas (Instituto Vagelos) da Universidade de Columbia. Se não cumprirem essas funções, as toxinas podem se acumular e desencadear processos inflamatórios que podem contribuir para doenças neurodegenerativas”.
A estrutura 3D do genoma também se deteriora com a idade.
As mudanças não se limitaram às células do sistema imunológico. Em vários tipos de células cerebrais, os investigadores observaram uma degradação generalizada da arquitectura tridimensional do genoma.
Dentro de uma célula, o DNA não está apenas empacotado aleatoriamente no núcleo. Foi transformado em uma estrutura tridimensional altamente organizada que ajuda a controlar quais genes são ativados ou desativados. Os investigadores descobriram que esta organização se tornou menos organizada com a idade, sugerindo que um declínio na estrutura do genoma pode ser uma característica fundamental do envelhecimento cerebral.
“Este trabalho representa um grande passo em frente na compreensão de como o envelhecimento remodela o genoma humano nas células cerebrais”, disse Nathan Zemke, diretor de genómica unicelular do Centro de Epigenómica da UC San Diego. “Essas descobertas demonstram a necessidade crítica de estudar a regulação genética e a organização do genoma para obter uma compreensão mecanicista do processo de envelhecimento”.
O envelhecimento pode envolver remodelação coordenada
As descobertas sugerem que o envelhecimento do cérebro é mais complexo do que um declínio simples e constante. Em vez disso, vários sistemas parecem mudar simultaneamente, incluindo células imunitárias, vasos sanguíneos, neurónios e organização do genoma.
“É importante ressaltar que este estudo mostra que o envelhecimento não é simplesmente um declínio gradual, mas envolve uma remodelação coordenada e dinâmica dos sistemas imunológico, vascular e neuronal. Essas descobertas abrem a porta para a identificação de novos alvos terapêuticos destinados a preservar a integridade do circuito e a função cerebral ao longo da vida”, disse Jiangmin Xu, PhD, professor do Chanceler e diretor do Centro de Mapeamento de Circuitos Neurais da Universidade da Califórnia, Irvine, e autor do estudo. disse o co-autor correspondente.
Parte de um esforço de mapeamento do genoma de uma década
Esta pesquisa é um dos seis artigos publicados Ciência Através do Programa de Fundo Comum 4D Nucleome (4DN) dos Institutos Nacionais de Saúde. Foi lançada uma iniciativa de uma década para explorar como o genoma está organizado no espaço e como essa organização muda ao longo do tempo.
De 2015 a 2025, o programa 4D Nucleome reúne equipes de pesquisa interdisciplinares de todos os Estados Unidos para investigar como o arranjo espacial dos genomas afeta os processos biológicos. Além deste estudo, o Dr. Ren contribuiu como autor correspondente ou coautor em três outros Ciência Documentos que examinam a arquitetura do genoma em diferentes tipos de células e escalas de tempo.
Juntos, os estudos criam um novo recurso importante para os investigadores e proporcionam novas oportunidades para investigar como as mudanças na organização do genoma contribuem para o desenvolvimento, o envelhecimento e as doenças, incluindo doenças neurodegenerativas.
