Pesquisadores do VIB, KU Leuven, UK-DRI e Muna Therapeutics, com financiamento que incluiu o apoio do ERC, identificaram uma grande mudança biológica que pode ajudar a determinar se as alterações da doença de Alzheimer no cérebro eventualmente levam à demência.
Usando tecido cerebral doado de idosos com e sem declínio cognitivo, juntamente com amostras de centenários cognitivamente saudáveis, a equipe descobriu programas celulares distintos e estados de células imunológicas ligados à progressão e à resistência da doença. As descobertas, publicadas na Nature Medicine, apontam para alterações na microglia, as células imunitárias residentes no cérebro, como um foco potencialmente importante para futuros tratamentos de Alzheimer.
“Esta tem sido uma jornada emocionante com muitos parceiros. O estudo, inteiramente baseado em material de doadores humanos, fornece informações sobre um tipo de mecanismo de resiliência na progressão da DA para demência”, afirma o Prof. Bart De Strooper (Centro de Neurociências VIB-KU Leuven, KU Leuven), bolsista do ERC e um dos co-autores seniores do estudo.
Por que a patologia de Alzheimer nem sempre causa demência
A doença de Alzheimer afeta mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo. É comumente associado ao acúmulo de placas β-amilóide e emaranhados de tau no cérebro. No entanto, estes sinais biológicos nem sempre correspondem à condição mental de uma pessoa.
Algumas pessoas acumulam quantidades substanciais de placas e emaranhados, mas permanecem cognitivamente saudáveis. Isto levou os cientistas a concentrarem-se mais de perto na forma como as células cerebrais reagem a estas proteínas anormais, em vez de simplesmente medirem quanta patologia está presente.
Microglia parece ser especialmente importante. Estas células imunitárias ajudam a monitorizar e proteger o cérebro, mas o seu comportamento pode mudar drasticamente à medida que a doença de Alzheimer avança. Ao compreender essas mudanças, os investigadores poderão explicar por que algumas pessoas permanecem resilientes e identificar novas formas de prevenir o declínio cognitivo.
As novas descobertas sugerem que as pessoas podem resistir aos danos relacionados com a doença de Alzheimer através de mais de uma via biológica. Ao comparar o tecido cerebral de pessoas com demência, pessoas sem demência e centenários cognitivamente saudáveis (pessoas com mais de 100 anos), os investigadores identificaram diferentes respostas microgliais associadas à proteção contra os efeitos da doença.
“Compreender melhor como o cérebro resiste à doença fornecerá novos caminhos para terapias para prevenir a neurodegeneração e a demência”, acrescenta o Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-autor sênior do estudo.
Mapeando uma transição crítica para o Alzheimer
Para investigar como a resiliência se desenvolve, a equipe combinou dois métodos avançados que examinam o tecido no nível das células individuais (transcriptômica espacial e sequenciamento unicelular).
Estas tecnologias permitiram aos investigadores identificar seis domínios de tecidos distintos que pareciam representar diferentes fases da progressão da doença de Alzheimer. Uma transição especialmente importante separou regiões dominadas por placas β-amilóide daquelas associadas à patologia tau e à neurodegeneração.
Essa mudança foi acompanhada por uma grande mudança no comportamento da microglia.
Durante as fases iniciais do processo da doença, a microglia entrou num estado inflamatório ligado a placas amilóides. Numa fase posterior, eles passaram para um estado diferente de apresentação de antígeno que apareceu ao mesmo tempo que a patologia tau.
A apresentação do antígeno é um processo no qual as células imunológicas exibem material molecular para ajudar a coordenar uma resposta imunológica. Neste caso, a mudança pode marcar um ponto de viragem biológico que ajuda a determinar se a patologia de Alzheimer continua em direcção a danos nas células cerebrais e demência.
Dois caminhos biológicos para a resiliência do Alzheimer
Os pesquisadores também descobriram que a resiliência não era a mesma em todas as pessoas.
Os octogenários que desenvolveram placas amilóides, mas permaneceram livres de demência, apresentaram resposta microglial precoce. No entanto, a sua microglia não passou para o estado imunitário posterior associado à progressão da doença.
Os centenários seguiram um caminho diferente. Seus cérebros ativaram o programa microglial posterior, mas essa resposta ocorreu em grande parte sem estar ligada ao acúmulo de tau.
Por outras palavras, um estado celular associado à neurodegeneração em algumas pessoas parecia estar separado dos efeitos prejudiciais noutras. Isto sugere que a resiliência não é simplesmente uma questão de evitar a patologia de Alzheimer. Também pode depender de como o cérebro controla, redireciona ou adapta sua resposta a essa patologia.
Uma nova direção para o tratamento do Alzheimer
Os resultados poderiam apoiar o desenvolvimento de terapias mais precisas para o Alzheimer.
Em vez de se concentrar apenas na remoção de placas amilóides, os tratamentos futuros podem ter como objetivo preservar a atividade microglial precoce benéfica ou influenciar a transição entre diferentes estados microgliais. As moléculas envolvidas nestas mudanças podem tornar-se alvos terapêuticos valiosos.
O tempo também pode ser crítico. Os tratamentos podem ser mais eficazes antes que o cérebro atinja o ponto em que a atividade inflamatória se liga à patologia da tau, à neurodegeneração e ao declínio cognitivo.
“Essas descobertas abrem novas oportunidades para atingir estados microgliais – especialmente caminhos como o TREM2 – e ampliar a resiliência em vez de simplesmente focar na remoção de placas. Estamos entusiasmados em continuar esta jornada e compreender o papel causal das transições microgliais que levam à identificação de novas abordagens terapêuticas para retardar ou prevenir a progressão da doença”, conclui Niels Plath, CSO da Muna Therapeutics.
