Cerca de um em cada oito homens será diagnosticado com câncer de próstata em algum momento de suas vidas. Muitos pacientes sobrevivem à doença, mas o câncer de próstata às vezes pode se espalhar para outras partes do corpo e se tornar metastático.
Nos Estados Unidos, o câncer de próstata é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em homens.
A maioria dos tumores da próstata inicialmente se assemelha às glândulas da próstata e expressa genes associados às células glandulares. Seu crescimento também geralmente depende de hormônios masculinos como andrógeno e testosterona.
Devido a esta dependência, os inibidores dos receptores androgênicos são a base do tratamento do câncer de próstata metastático. Esses medicamentos podem funcionar bem inicialmente, mas quase todos os pacientes eventualmente desenvolvem resistência.
Como o câncer de próstata muda para evitar o tratamento?
Alguns tumores de próstata resistentes sobrevivem ativando vias biológicas alternativas que remodelam a identidade das suas células. À medida que isso acontece, as células cancerígenas perdem algumas das suas características glandulares e começam a adotar outras identidades celulares.
Os cientistas chamam esse processo de transdiferenciação.
Em um novo estudo publicado em Informações da JCIPesquisadores da Universidade de Michigan identificaram duas vias que podem ser direcionadas ao mesmo tempo para tratar tumores de próstata que sofrem essa mutação.
Os investigadores acreditam que a estratégia poderá eventualmente ter implicações para além do cancro da próstata. Eles esperam que abordagens semelhantes possam funcionar contra outros cancros que sofrem transdiferenciação, incluindo cancros do pulmão e do pâncreas.
Pesquisas anteriores haviam ligado a perda de dois genes, tp53 E RB1Com transdiferenciação em câncer de próstata. No entanto, não está claro exatamente por que a perda desses genes causa mudanças tão dramáticas na identidade das células tumorais.
Para investigar, os pesquisadores examinaram várias linhas celulares de câncer de próstata e estudaram quais vias celulares mudaram e quando. tp53 E RB1 estavam faltando.
“Vimos que há dois aspectos nesta infecção: a perda de genes glandulares e a ativação de programas celulares que causam a mudança de identidade para células-tronco”, disse Joshi Elumkal, MD, professor de medicina interna-hematologia/oncologia e membro do Rozelle Cancer Center.
Duas classes de medicamentos visam diferentes aspectos da transformação do câncer
A equipe de pesquisa já havia demonstrado que medicamentos conhecidos como inibidores do bromodomínio BET podem interferir nas vias que permitem que as células do câncer de próstata ativem programas alternativos de reconhecimento.
No entanto, esses medicamentos por si só não impediram permanentemente o crescimento do câncer.
Em novos experimentos, os pesquisadores descobriram novamente que os inibidores do bromodomínio BET retardaram o crescimento das linhas celulares de câncer de próstata. No entanto, os medicamentos não mataram as células cancerígenas.
Em seguida, a equipe teve que examinar outro grupo de medicamentos chamados inibidores da DNA metiltransferase, ou DNMT.
Os inibidores de DNMT podem reativar genes que foram desligados. Neste caso, os investigadores estavam particularmente interessados em restaurar genes glandulares que são frequentemente perdidos à medida que as células do cancro da próstata mudam de identidade.
Esses inibidores já receberam aprovação da FDA para outras condições, incluindo câncer no sangue.
Combinação de medicamentos retarda o crescimento do tumor da próstata
Os pesquisadores então combinaram inibidores de bromodomínio BET com inibidores de DNMT.
O uso conjunto dos dois tipos de medicamentos suprimiu o crescimento das linhas celulares de câncer de próstata de forma mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Os pesquisadores também observaram um efeito semelhante em tumores de próstata transplantados em camundongos.
“Quando usamos os dois medicamentos, revertemos uma parte significativa das alterações na expressão genética que ocorriam nos tumores, o que é encorajador”, disse Will Stork, PhD, especialista do laboratório de pesquisa do laboratório Alumcal.
“Também é promissor termos observado uma redução significativa no crescimento do tumor, mesmo em doses muito inferiores à dose recomendada, e esta combinação de medicamentos foi bem tolerada pelos ratos”.
As descobertas sugerem que atingir ambos os lados da transformação das células cancerígenas pode ser mais eficaz do que bloquear apenas um deles. Um medicamento interfere nos programas que promovem a identidade celular alternativa, enquanto o outro ajuda a restaurar a atividade genética glandular perdida.
Encontrar pacientes que provavelmente se beneficiarão mais
Os pesquisadores querem agora determinar quais genes são os principais responsáveis pelos efeitos antitumorais observados nos experimentos.
Eles também querem identificar biomarcadores que possam indicar quais pacientes provavelmente se beneficiarão mais com a combinação de medicamentos.
Outra grande questão é se os tratamentos podem prevenir a transdiferenciação antes que ela aconteça, em vez de tentar tratar os tumores depois de já terem mudado de identidade.
“Prevenir o surgimento da transdiferenciação será fundamental para a sobrevivência dos pacientes”, disse Elumkal.
“Distinguir entre pacientes cujos tumores nunca passarão por essa transição e aqueles cujos tumores podem nos ajudar a usar esse tratamento de forma eficaz e rápida.”
A equipe espera desenvolver ensaios clínicos para determinar se a combinação de bromodomínio BET e inibidores de DNMT poderia beneficiar pacientes com câncer de próstata transdiferenciado.
Os investigadores também estão interessados em testar se a mesma abordagem de dois medicamentos poderia funcionar contra outros cancros que sofrem alterações semelhantes na identidade celular.
