Os genes supressores de tumor são frequentemente vistos como o mecanismo de defesa integrado do corpo contra o câncer. Eles produzem proteínas que ajudam a manter e reparar o DNA, reduzindo a chance de acumulação de mutações prejudiciais. Quando estes genes param de funcionar adequadamente ou estão presentes em níveis baixos, o risco de cancro pode aumentar.
Mas novas pesquisas sugerem que ter uma proteína de reparo de DNA em excesso também pode ser problemático.
Pesquisadores da Penn State College of Medicine descobriram que o excesso de atividade do gene EXO1 pode danificar, em vez de proteger, o DNA. Em vez de reparar o material genético, o excesso de EXO1 pode quebrar o ADN e desestabilizar o genoma, uma característica do cancro.
Resultados, publicados Comunicação da naturezamostram que 20% a 30% dos cânceres de mama e ovário, bem como melanoma, câncer testicular, cervical e hepatobiliar, que ocorrem no fígado, vesícula biliar e ductos biliares, apresentam altos níveis de EXO1.
A equipa também descobriu que as células cancerígenas com níveis anormalmente elevados de EXO1 comportavam-se de forma muito semelhante às células portadoras da mutação BRCA, que é conhecida por aumentar o risco de cancro hereditário da mama e dos ovários. É importante ressaltar que esses comportamentos semelhantes ao BRCA ocorreram mesmo quando nenhuma mutação BRCA estava presente.
EXO1 pode ajudar a identificar pacientes para terapia direcionada
Os investigadores descobriram que os tumores com EXO1 elevado responderam ao tratamento de uma forma que se assemelhava muito aos cancros com mutação BRCA.
“O EXO1 não prevê o risco de cancro, mas poderia servir potencialmente como um biomarcador que poderia ajudar a prever quais os pacientes que têm maior probabilidade de responder a determinados tratamentos de quimioterapia, levando a terapias mais personalizadas”, disse Jorge-Lucian Moldovan, professor de medicina molecular e de precisão e autor sénior do estudo. “Os medicamentos reservados para o tratamento de tumores mutantes no BRCA e que têm menos efeitos colaterais poderiam ser potencialmente usados para tratar tumores com superexpressão de EXO1, que não possuem mutações no BRCA. Isso expandiria a aplicabilidade desses medicamentos”.
Para investigar o papel do EXO1, os pesquisadores analisaram dados de tumores do Programa de Genômica do Câncer do Instituto Nacional do Câncer, The Cancer Genome Atlas. Eles encontraram evidências de superprodução de EXO1 em vários tipos de câncer, incluindo tumores de mama, pele, fígado e útero, consistentes com estudos anteriores. Níveis elevados de EXO1 foram particularmente associados ao câncer de mama do tipo basal, uma forma agressiva da doença.
Como o excesso de EXO1 causa danos ao DNA
A equipe então conduziu experimentos de laboratório usando células cancerígenas humanas disponíveis comercialmente.
Os pesquisadores aumentaram artificialmente a produção de EXO1 nas células para que quantidades excessivas da proteína afetassem o DNA. Eles também criaram uma versão deficiente do EXO1 que produzia a proteína, mas não possuía sua atividade bioquímica normal. Isto permitiu-lhes confirmar que qualquer dano observado no DNA era devido à atividade da proteína e não simplesmente à presença da proteína.
Em condições normais, o EXO1 atua como uma tesoura molecular, ajudando a cortar e reparar o DNA danificado. No entanto, quando há excesso de EXO1, essas tesouras começam a cortar estruturas de DNA que deveriam permanecer intactas.
Os pesquisadores descobriram que o excesso de EXO1 desestabiliza o DNA nascente através de dois mecanismos principais, ampliando as lacunas de DNA de fita simples e degradando os garfos de replicação reversa. Ambos os processos danificam o ADN e resultam na perda localizada de material genético, explica Moldovan.
“Independentemente da via, a sobre-expressão do EXO1 leva à criação e acumulação de lesões tóxicas no ADN, tais como quebras de cadeia dupla, o que pensamos que em última análise torna os tumores mais sensíveis à quimioterapia e aumenta a morte celular”, disse Alexandra Nussawardhan, principal autora do estudo e que obteve o seu doutoramento em ciências biomédicas pela Faculdade de Medicina.
Por que EXO1 imita mutações BRCA?
Os genes BRCA normalmente produzem proteínas que ajudam a proteger estruturas frágeis de DNA durante a replicação. Quando o gene BRCA sofre mutação, as células perdem parte dessa função protetora, o que pode contribuir para o desenvolvimento do câncer.
No estudo atual, contudo, os investigadores descobriram que a atividade excessiva do EXO1 foi capaz de mascarar esses mecanismos de proteção mesmo quando os genes BRCA funcionavam normalmente e não apresentavam quaisquer mutações.
A equipe também descobriu que EXO1 funciona junto com outra proteína chamada MRE11 para ampliar lacunas no DNA e criar quebras perigosas no DNA.
“Mecanisticamente, esta superexpressão é exatamente o que a perda da via BRCA faz nas células tumorais mutantes do BRCA”, disse Moldovan.
Ele observou que a superexpressão de EXO1 difere das mutações BRCA de uma forma importante. Não é herdado e os investigadores ainda não sabem se causa cancro diretamente.
Implicações potenciais no tratamento do câncer
Como os tumores com superexpressão de EXO1 se comportavam como tumores mutantes de BRCA, os pesquisadores investigaram se responderiam de forma semelhante ao tratamento.
Eles testaram o olaparibe, um medicamento comumente usado contra cânceres com mutação BRCA que tem como alvo as vias de reparo do DNA celular. Os tumores com EXO1 elevado foram altamente sensíveis ao tratamento e responderam de forma semelhante aos cancros com mutação BRCA.
Os resultados sugerem que os pacientes cujos tumores superexpressam EXO1 poderiam potencialmente se beneficiar da mesma terapia direcionada ao reparo, mesmo que não sejam portadores da mutação BRCA.
Os pesquisadores também descobriram que os tumores com superexpressão de EXO1 responderam ao medicamento quimioterápico amplamente utilizado, cisplatina. Os seus resultados levantam a possibilidade de que doses mais baixas de cisplatina possam atingir uma redução comparável do tumor, ao mesmo tempo que reduzem os efeitos secundários.
Como a superexpressão de EXO1 aparece em uma gama mais ampla de tumores do que as mutações BRCA, Moldovan disse que poderia se tornar um biomarcador valioso para decisões de tratamento.
“Devemos tratar os cancros não com base no tecido de onde se originam, mas no panorama das mutações genéticas presentes nos tumores”, disse Moldovan. “Isso resultará em tratamentos altamente eficientes. Este é o futuro do tratamento do câncer”.
A equipe de pesquisa planeja continuar estudando o EXO1 com o objetivo de longo prazo de iniciar ensaios clínicos em pacientes cujos tumores superexpressam o gene.
Claudia Nicola, professora assistente de medicina molecular e de precisão na Penn State College of Medicine, também contribuiu para o estudo.
O trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde e Four Diamonds.
