Níveis elevados de colesterol na corrente sanguínea podem levar à hipercolesterolemia, uma condição que danifica as artérias e aumenta o risco de doenças cardíacas. Agora, investigadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova abordagem promissora para controlar os níveis de colesterol, oferecendo uma nova forma potencial de combater a aterosclerose, que ocorre quando placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa se concentrou na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel central na regulação dos níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente chamado de colesterol “ruim”. Eles desenvolveram um método para bloquear a produção dessas proteínas usando moléculas especializadas baseadas em DNA, conhecidas como grampos de polipurina (PPRHs). Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a absorver mais colesterol, reduzindo o volume sanguíneo circulante e limitando a formação de coágulos nas artérias. É importante ressaltar que esta abordagem evita os efeitos colaterais comumente associados às estatinas.
Os resultados foram publicados na revista Farmacologia Bioquímica. A pesquisa foi liderada por Carles J. da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares e do Instituto de Nanociências e Nanotecnologia (IN2UB) de Barcelona. Liderado por Ciudad e Veronica Noe, trabalhando com Nathalie Pamir, da Universidade de Oregon, Portland (EUA). O financiamento veio da Universidade Espanhola de Ciência, Inovação e Inovação (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).
Como os grampos de polipurina bloqueiam uma proteína essencial do colesterol
PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante para terapias que visam reduzir o colesterol e reduzir o risco cardiovascular nos últimos anos. A proteína funciona ligando-se aos receptores de LDL nas células, limitando a sua capacidade de remover o colesterol da corrente sanguínea. Quando os níveis de PCSK9 estão elevados, menos receptores estão disponíveis, fazendo com que o colesterol LDL se acumule no sangue.
Os grampos de polipurina (PPRH) fornecem um meio de inibir esse processo em nível genético. Essas moléculas são fitas curtas de DNA que podem se ligar muito especificamente a sequências específicas de DNA ou RNA e bloquear a atividade genética. Nesse caso, os PPRHs inibem a transcrição do gene PCSK9, o que leva ao aumento dos níveis do receptor LDLR e melhora a capacidade do organismo de remover o colesterol da corrente sanguínea. Como resultado, os níveis gerais de colesterol são reduzidos e o risco de formação de placas é reduzido.
O estudo descreve pela primeira vez como dois PPRHs específicos, HpE9 e HpE12, regulam negativamente o RNA e a proteína PCSK9 para aumentar os níveis do receptor de LDL.
“Especificamente, um braço de cada cadeia de polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 de PCSK9, respectivamente, através de ligações Watson-Crick”, observa o Prof. Carles J. Ciudad, do Departamento de Ph.D. e Bioquímica. Essa interação bloqueia a transcrição genética e interfere na atividade da RNA polimerase ou de fatores de transcrição.
Fortes resultados em modelos celulares e animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos portadores do gene PCSK9 humano. Os resultados foram notáveis.
“Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. O HpE12 reduziu os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. Em camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduziu os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e reduziu os níveis de proteína em 47% no terceiro dia.” Verônica não.
Uma possível alternativa às estatinas
Desde que a PCSK9 se tornou um alvo importante para a terapia para redução do colesterol, várias abordagens foram desenvolvidas para bloquear os seus efeitos. Estes incluem tecnologias de silenciamento de genes, como siRNAs, oligonucleotídeos antisense e métodos baseados em CRISPR. Os tratamentos existentes, como o Inclisiran, uma terapia com siRNA, e anticorpos monoclonais, como o evolocumabe e o alirocumabe, já estão em uso.
Contudo, os PPRHs podem oferecer vantagens únicas. “Os PPRHs, especialmente os HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra PCSK9 não levaria a efeitos colaterais como miopatia associada à terapia com estatinas”, concluíram os especialistas.
Se for confirmada em estudos adicionais, esta nova estratégia poderá proporcionar uma forma mais segura e direcionada de reduzir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas.
