Mutações genéticas que podem causar doenças nos espermatozoides tornam-se cada vez mais comuns à medida que os homens envelhecem, e novas evidências sugerem que isto acontece porque algumas alterações no ADN são realmente favoráveis durante a produção de esperma, de acordo com uma nova investigação.
Em um grande estudo publicado em 8 de outubro, o Dr. a naturezaCientistas pesquisadores do TwinsUK do Wellcome Sanger Institute e do King’s College London mapearam como as mutações prejudiciais no DNA se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.
As descobertas abrem novos caminhos para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida podem afetar a saúde genética das gerações futuras.
Em tecidos em constante renovação, as mutações (alterações no DNA) podem dar uma vantagem a algumas células, permitindo-lhes multiplicar-se mais rapidamente do que outras. Esses grupos de células “clonais” idênticas então proliferam, eventualmente superando em número seus vizinhos. Embora a maioria das mutações nas células normais do corpo (como em órgãos, tecido conjuntivo e ossos) não sejam transmitidas às crianças, as mutações nos espermatozoides e nos óvulos podem ser herdadas. Até recentemente, porém, os cientistas não dispunham de ferramentas precisas para medir a intensidade com que certas mutações são favorecidas nos espermatozoides.
Para superar isso, a equipe usou NanoSeq1Uma tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa, para analisar o esperma de 81 homens saudáveis com idades entre 24 e 75 anos.2,3 As amostras vieram da coorte TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, fornecendo uma população diversificada e bem documentada para comparação.
Os dados revelaram que cerca de 2% dos homens na faixa dos 30 anos são portadores da mutação causadora da doença. Esta proporção aumenta para 3-5 por cento entre homens com idades compreendidas entre os 43 e os 74 anos. Entre os participantes com 70 anos de idade, 4,5 por cento dos espermatozoides tinham a mutação deletéria, mostrando uma ligação clara entre o risco genético para a idade e a ascendência.
Este aumento não se deve apenas a erros aleatórios de DNA que se acumulam ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma sutil de seleção natural dentro dos testículos confere a certas mutações uma vantagem reprodutiva, permitindo que se tornem mais comuns durante a formação dos espermatozoides.
Os investigadores identificaram 40 genes que parecem beneficiar deste processo, muitos dos quais estão associados a perturbações graves do desenvolvimento neurológico em crianças e a um risco aumentado de cancro hereditário. Embora se soubesse anteriormente que 13 destes genes estavam envolvidos, o novo estudo mostra que o fenómeno afecta muito mais genes associados ao crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas pensavam.
Embora o número de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas essas mutações levam à concepção ou a uma gravidez saudável. Alguns podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento fetal normal, enquanto outros podem causar aborto espontâneo. Mais pesquisas são necessárias para determinar como o número crescente de mutações nos espermatozoides afeta os resultados de saúde das crianças.
Ao revelar como as mutações surgem e são moldadas pela seleção no esperma, os investigadores esperam refinar as avaliações do risco reprodutivo e compreender melhor como a genética, o estilo de vida e o ambiente interagem entre as gerações.
Em um estudo complementar, também publicado a natureza,4 Cientistas da Harvard Medical School e do Sanger Institute investigaram o mesmo fenómeno de um ângulo diferente, observando as mutações que já circulam nas crianças, em vez de medi-las diretamente no esperma. Analisando o ADN de mais de 54.000 trios de pais e filhos e de 800.000 indivíduos saudáveis, a equipa identificou mais de 30 genes onde as mutações conferem aos espermatozoides uma vantagem competitiva, muitos deles ligados a doenças raras do desenvolvimento e cancros, e muitos conjuntos de genes diretamente sobrepostos observados no esperma. A investigação demonstrou que estas mutações podem aumentar a taxa de mutação dos espermatozóides em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar porque é que algumas doenças genéticas raras ocorrem quando os pais não carregam a mutação no seu próprio ADN. Curiosamente, o estudo observou que, como estas mutações são comuns nos espermatozóides, pode parecer que alguns genes causam associações de doenças falso-positivas devido a taxas de mutação elevadas, em vez de ligações verdadeiras com doenças. O trabalho destaca como a selecção natural no esperma pode ser directamente observada no ADN das crianças, afectando a sua probabilidade de herdar certas doenças genéticas.
O primeiro autor, Matthew Neville, do Wellcome Sanger Institute, disse: “Esperávamos encontrar alguma evidência de seleção de mutação no esperma. O que nos surpreendeu foi o quanto aumenta o número de espermatozoides portadores de mutações associadas a doenças fatais”.
O professor Matt Hurls, diretor do Instituto Wellcome Sanger e coautor, disse: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto que aumenta com a idade paterna. Algumas mudanças no DNA não apenas persistem, mas também prosperam nos testículos, o que significa que os pais que concebem mais tarde na vida correm maior risco de transmitir inadvertidamente a mutação aos seus filhos”.
A professora Kerin Small, coautora do estudo TwinsUK e diretora científica do King’s College London, disse: “Estamos extremamente gratos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalhar com a coorte TwinsUK, podemos incluir amostras longitudinais valiosas vinculadas a dados, permitindo o uso de saúde e genética ricas. O poder de grandes coortes populacionais para esta colaboração à medida que pessoas saudáveis envelhecem.” Destacando avanços em nossa compreensão do desenvolvimento humano e da herança.”
Autor sênior e líder de grupo do Wellcome Sanger Institute. Rahleh Rahbari diz: “Há uma percepção comum de que a linha germinativa está bem protegida devido à sua baixa taxa de mutação. Mas, na realidade, a linha germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde a selecção natural pode favorecer mutações prejudiciais, por vezes com consequências para a próxima geração”.
Esta pesquisa foi parcialmente financiada pela Wellcome. Uma lista completa dos financiadores pode ser encontrada nos Agradecimentos da publicação.
Observação
- Lançado em 2021 pelo Wellcome Sanger Institute, o sequenciamento nanorate (NanoSeq), é um método que permite estudar como ocorrem as alterações genéticas nos tecidos humanos, mantendo alta precisão. O método reduz a taxa de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, muito inferior à taxa típica de mutação somática.
- Amostras de sangue foram coletadas para garantir que as mutações estudadas nos espermatozoides estavam apenas nos espermatozoides.
- Os pesquisadores dividiram os dados em faixas etárias: 26 a 42 anos (homens jovens), 43 a 58 anos (meia-idade) e 59 a 74 anos (homens mais velhos).
- Suniav, S. etc. (2025) ‘Pontos de acesso de mutação humana apontam para expansão clonal em espermatogônias’. a natureza. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
- Em um estudo complementar (Lawson, A. e outros) Pesquisadores do Sanger Institute relatam o uso de nanoseq direcionado para descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente no corpo, fornecendo informações sobre os estágios iniciais do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em várias doenças. A equipe também colaborou com o estudo TwinsUK no King’s College London. Eles aplicaram NanoSeq direcionado a amostras de bochechas e sangue de mais de 1.000 voluntários para descobrir um rico cenário de mutações em tecidos saudáveis, que poderia ser aplicado em estudos futuros sobre envelhecimento e doenças. Targeted NanoSeq é a mesma ferramenta usada nos estudos acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w
