O sistema digestivo humano depende de dois tipos principais de macrófagos, um tipo de glóbulo branco especializado, para manter a saúde intestinal. Um grupo, macrófagos inflamatórios, ataca micróbios nocivos, enquanto o outro, macrófagos não inflamatórios, repara tecidos e promove a cura. Na doença de Crohn (uma forma crônica de doença inflamatória intestinal, ou DII), esse equilíbrio é perturbado. Quando predomina o tipo inflamatório, o resultado é uma inflamação persistente que danifica a parede intestinal e causa dor e outros sintomas.
Cientistas da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego desenvolveram um novo método que combina inteligência artificial (IA) com ferramentas sofisticadas de biologia molecular para determinar se os macrófagos são inflamatórios ou restauradores.
A sua investigação lança luz sobre um mistério que tem confundido os cientistas durante décadas: como um gene conhecido como NOD2 influencia este processo. Descoberto em 2001, o NOD2 foi o primeiro gene a aumentar o risco da doença de Crohn.
Mapeando o modelo genético do intestino
Usando aprendizado de máquina avançado, a equipe examinou perfis de expressão gênica de milhares de macrófagos retirados de tecidos saudáveis do cólon e de tecidos afetados pela DII. Esta análise revelou uma assinatura genética composta por 53 genes que diferenciam consistentemente entre macrófagos inflamatórios invasivos e aqueles responsáveis pela reparação tecidual.
Entre esses 53 genes, um codifica uma proteína chamada gyrdin. Os pesquisadores descobriram que em macrófagos não inflamatórios, uma parte específica da proteína NOD2 se liga à gardina. Essa interação ajuda a controlar a inflamação, remove bactérias nocivas e permite a cicatrização do tecido. No entanto, a mutação mais comum da doença de Crohn no gene NOD2 elimina a região onde a gidina normalmente se liga. Sem essa conexão, o sistema fica desequilibrado, levando à inflamação crônica.
“O NOD2 atua como o sistema de vigilância de infecções do corpo”, disse o autor sênior Pradipta Ghosh, MD, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego. “Quando ligado ao gurdin, ele equilibra o sistema imunológico no intestino, identificando patógenos invasores e neutralizando-os rapidamente. Sem essa parceria, o sistema de vigilância NOD2 entra em colapso.”
Testando a descoberta em modelos animais
Para confirmar as suas descobertas, os cientistas compararam modelos de ratos com doença de Crohn com aqueles que não tinham a proteína guardina. Os ratos sem gardin desenvolveram inflamação intestinal grave e um microbioma alterado, e muitos morreram de sepse, uma condição perigosa causada por um sistema imunológico descontrolado que inflama todo o corpo e danifica órgãos vitais.
“O intestino é um campo de batalha e os macrófagos são os mantenedores da paz”, disse o coautor Gajanan D. Katkar, PhD, é cientista assistente do projeto na Escola de Medicina da UC San Diego. “Pela primeira vez, a IA nos permitiu definir e rastrear claramente jogadores de duas equipes adversárias.”
Rumo a novos tratamentos para a doença de Crohn
Ao combinar análises baseadas em IA, estudos bioquímicos e experiências com animais, a investigação aborda uma das questões mais antigas na investigação da doença de Crohn. Os resultados explicam como uma mutação genética chave impulsiona a inflamação e pode orientar o desenvolvimento de novas terapias destinadas a restaurar a parceria perdida entre Guardin e NOD2.
O estudo foi publicado em 2 de outubro Jornal de investigação clínica.
