Durante décadas, os investigadores investiram milhares de milhões de dólares em tratamentos para a doença de Alzheimer concebidos para atingir a beta-amilóide, um peptídeo que forma depósitos prejudiciais no cérebro. Mas um bioquímico da Universidade da Califórnia, em Santa Cruz, acredita que os cientistas ignoraram outro potencial contribuinte para a doença: um pequeno peptídeo estreitamente relacionado que durante muito tempo foi considerado inofensivo.
Em um novo comentário publicado em QuimioquímicaDestacando a pesquisa, o professor da UC Santa Cruz, Yevgenij Raskatov, disse que este peptídeo menos conhecido, chamado P3, pode formar aglomerados microscópicos e estruturas semelhantes a fios conhecidas como fibrilas. As evidências também sugerem que o P3 pode interagir com o beta amilóide (Aβ), afetando potencialmente o modo como ele se acumula no cérebro e o quão tóxico se torna. Estas descobertas levantam a possibilidade de que o P3 contribua para o dano às células nervosas associado à doença de Alzheimer.
“O peptídeo P3, muito provavelmente, não é o espectador inocente que normalmente se pensava ser. Ainda há mais investigação a ser feita. Mas poderia reverter a investigação da doença de Alzheimer”, disse Raskatov, cujo laboratório investiga peptídeos amilóides na esperança de identificar formas de prevenir os seus efeitos nocivos e desenvolver melhores tratamentos para a doença de Alzheimer. “P3 é um peptídeo agregado específico que é potencialmente neurotóxico e pode contribuir para a doença de Alzheimer”.
Por que os tratamentos para a doença de Alzheimer tiveram sucesso limitado?
A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais difundida, afetando aproximadamente 35 milhões de pessoas em todo o mundo e custando mais de 800 mil milhões de dólares anualmente. Prevê-se que o número de pessoas que vivem com esta condição duplique até 2050.
Apesar de décadas de investigação intensiva, o desenvolvimento de tratamentos eficazes tem-se revelado excepcionalmente difícil. Mais de 400 ensaios clínicos investigaram potenciais medicamentos para Alzheimer, a maioria dos quais se concentrou na beta amilóide. Muitos destes esforços falharam, enquanto outros produziram apenas benefícios modestos. Alguns tratamentos também foram associados a complicações graves, incluindo hemorragia cerebral e acidente vascular cerebral.
A amilóide é produzida a partir de uma proteína muito grande incorporada na membrana da célula beta chamada proteína precursora de amilóide (APP). Duas enzimas, β-secretase e γ-secretase, clivam essa proteína sequencialmente, produzindo peptídeos beta amilóides de diferentes comprimentos.
Os investigadores concentraram-se especificamente em duas versões, Aβ40 e Aβ42, que contêm 40 e 42 aminoácidos, respetivamente. Aβ42 atraiu mais atenção porque é particularmente propenso a aderir e formar agregados tóxicos. Como resultado, tem sido um alvo central do desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer há décadas.
Os medicamentos existentes, incluindo inibidores da colinesterase e antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), podem reduzir temporariamente alguns sintomas, mas não impedem a progressão da doença. Recentemente, tratamentos com anticorpos como lecanumab e donanemab foram aprovados para ajudar a remover a beta-amilóide do cérebro.
No entanto, Raskatov argumenta que os benefícios obtidos até agora foram limitados, sublinhando a necessidade de investigar outros processos biológicos envolvidos na doença de Alzheimer.
Ele disse: “O progresso tem sido extremamente lento e o atual estado da arte na terapia do Alzheimer deixa pouco a desejar”. “Precisamos de uma abordagem fundamentalmente nova para o problema.”
Peptídeo não descoberto que também pode prejudicar as células cerebrais
Ao contrário do beta amilóide, o P3 é formado quando a proteína precursora do amilóide é processada através de uma sequência diferente de cortes moleculares. Nessa via, uma enzima chamada α-secretase atua primeiro, seguida pela γ-secretase.
Raskatov propôs chamar este peptídeo de “amilóide α” ou Aα, para melhor distingui-lo do amiloide beta e para refletir sua capacidade de formar agregados.
Durante anos, os cientistas presumiram em grande parte que o P3 era incapaz de formar depósitos amilóides, não era tóxico para as células e permaneceria solúvel em água. Sob essa interpretação, o peptídeo se dissolveria rapidamente, em vez de se acumular no cérebro.
De acordo com Raskatov, estas suposições nunca foram verificadas adequadamente. No entanto, ajudou a estabelecer a opinião de que o P3 não tem significado na doença de Alzheimer, fazendo com que esteja praticamente ausente dos esforços de investigação.
Raskatov, especialista em química de peptídeos, e pesquisadores de seu laboratório decidiram testar essas crenças de longa data.
Nos últimos cinco anos, a equipe publicou três estudos importantes demonstrando que o P3 pode formar depósitos amilóides pelo menos tão facilmente quanto o beta amilóide. Na verdade, as suas experiências mostraram que P3 produz estes agregados mais rapidamente.
Os investigadores também encontraram evidências de que o próprio P3 pode ser prejudicial aos neurónios, embora a sua toxicidade pareça ser menor do que a da beta-amiloide.
De acordo com Raskatov, um grupo de pesquisa independente no Reino Unido confirmou e ampliou as descobertas de sua equipe. Outros laboratórios estão agora começando a investigar como o P3 e o beta amilóide interagem, incluindo se a sua associação afeta o acúmulo e a toxicidade desses peptídeos.
Juntos, os resultados desafiam a crença de longa data de que o P3 é biologicamente inofensivo e irrelevante para a doença de Alzheimer. No entanto, são necessárias mais pesquisas para estabelecer se isso contribui para a doença nos pacientes.
Década desafiadora da pesquisa sobre Alzheimer
Nas últimas décadas, a beta amilóide dominou as explicações científicas da doença de Alzheimer. David Teplow, professor emérito de neurologia da UCLA e importante pesquisador da doença de Alzheimer, disse que há muito se pensa que o peptídeo é a causa central da doença.
Mas uma avaliação independente da investigação de Raskatov levou Teplow a concluir que os cientistas estão a começar a reconsiderar este foco restrito.
“Esta reavaliação tem consequências de longo alcance tanto para a ciência básica como para a investigação clínica das causas e do tratamento da doença de Alzheimer”, disse Teplow, membro fundador do conselho editorial do. Jornal de Neurociência Molecular e isso Jornal Americano de Doenças NeurodegenerativasTambém o editor-chefe Avanços em Biologia Molecular e Ciência Translacional.
Raskatov também encontrou um problema incômodo ao examinar como outros cientistas interpretaram as descobertas de sua equipe.
Ele identificou pelo menos quatro artigos publicados em revistas respeitadas e revisadas por pares que citavam a pesquisa de seu laboratório como evidência de que o P3 era inofensivo e incapaz de formar depósitos amilóides. No entanto, as experiências da sua equipa demonstraram exactamente o oposto.
“Isso é exatamente o oposto do que realmente mostramos”, disse Raskatov. “Não temos consciência de como pode ter surgido uma confusão tão grande. Claramente, temos mais trabalho pela frente.”
Evidências emergentes sugerem que a compreensão do Alzheimer pode exigir olhar além do beta amilóide. Ao examinar o P3 e as suas interações com outros peptídeos amilóides, os investigadores esperam obter uma imagem mais completa dos processos que danificam as células cerebrais e potencialmente identificar novas direções para o tratamento.
