Pesquisadores da Universidade de East Anglia e da Oxford Biodynamics identificaram uma possível ligação biológica que pode ajudar a explicar por que a fadiga profunda aparece em várias condições, como Covid de longa duração e TEPT.
O novo estudo, publicado em Revista de Medicina Translacionalaponta para semelhanças impressionantes na biologia associada a cinco doenças principais que têm sido tradicionalmente tratadas como distúrbios em grande parte separados.
As descobertas sugerem que a síndrome da fadiga crônica (também conhecida como ME), Long COVID, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), artrite reumatóide e esclerose múltipla (EM) podem perturbar alguns dos mesmos sistemas biológicos subjacentes.
Esta possibilidade é digna de nota porque as condições podem ser desencadeadas de formas muito diferentes, incluindo infecção viral, trauma psicológico e actividade auto-imune.
O pesquisador principal, Professor Dmitry Shezhetsky, da Norwich Medical School da UEA, disse: “Até agora, pensava-se que doenças incluindo Covid de longa duração, TEPT, ME/CFS, esclerose múltipla e artrite reumatóide não estavam relacionadas e surgiam de eventos completamente separados.
“ME/CFS geralmente ocorre após infecções virais. Long COVID se desenvolve após infecção por SARS-CoV-2. O TEPT surge após experiências traumáticas. A artrite reumatóide é uma doença autoimune que ataca as articulações, enquanto a esclerose múltipla ataca o sistema nervoso.
“Mas a única coisa que liga todos eles é que os pacientes muitas vezes relatam sintomas semelhantes – fadiga extrema, confusão mental, falta de concentração, sono perturbado, disfunção autonômica e uma redução dramática no funcionamento diário.
“Queríamos descobrir o porquê.
“O que descobrimos está nos aproximando de uma teoria biológica unificada da fadiga.”
Olhando além da sequência de DNA
Em vez de simplesmente examinar o DNA como uma sequência genética linear, os pesquisadores da UEA usaram a plataforma EpiSwitch® Orion da Oxford Biodynamics para estudar a organização tridimensional do genoma. A tecnologia foi projetada para investigar como o DNA se dobra dentro das células e como partes distantes do genoma podem entrar em contato e afetar a atividade genética.
O trabalho foi computacional e não baseado em amostras de pacientes recém-coletadas. Os pesquisadores combinaram informações genômicas publicadas anteriormente de estudos existentes de associação genômica ampla para COVID longo, TEPT, artrite reumatóide e esclerose múltipla com dados genômicos 3D de um estudo anterior de pessoas com EM/SFC.
“O DNA é dobrado em nossas células, de modo que regiões distantes na sequência linear podem se tocar, e esses pontos de contato são onde os genes são regulados. Orion prevê onde esses pontos de contato provavelmente estarão”, disse o Dr. Evan Hunter, diretor de dados da Oxford Biodynamics.
Quando os investigadores aplicaram o ORION a todas as cinco condições, descobriram que alterações genéticas que inicialmente pareciam em grande parte não relacionadas poderiam ligar-se às mesmas redes reguladoras.
O professor Szczetsky disse: “Esperávamos encontrar pelo menos alguma sobreposição nos genes em diferentes condições. Mas na verdade descobrimos o oposto.
“No nível do gene individual, houve surpreendentemente pouca sobreposição direta entre Long COVID, ME/CFS, PTSD, esclerose múltipla e artrite reumatóide.
“Mas quando analisamos como esses genes interagem em redes biológicas complexas, surgiu um quadro completamente diferente. De repente, as doenças pareciam estar profundamente ligadas.
“Isso não é algo que você possa ver apenas lendo a sequência genética, e é por isso que essas condições podem parecer não relacionadas por tanto tempo.
“Embora estas condições surjam de eventos completamente diferentes, elas podem, em última análise, perturbar os mesmos sistemas biológicos fundamentais e levar à mesma exaustão devastadora vivida por milhões de pessoas em todo o mundo”.
A análise revelou que os genes associados às diferentes doenças alimentavam muitos dos mesmos sistemas biológicos fundamentais. Estes incluíram sinalização imunológica e inflamatória, produção de energia mitocondrial, regulação metabólica, mecanismos de resposta ao estresse e sinalização neuroendócrina.
Como diferentes gatilhos podem causar sintomas semelhantes
As descobertas podem ajudar a explicar por que algo tão diferente como uma infecção viral ou um trauma psicológico pode causar sintomas sobrepostos.
“Pensamos agora que a resposta pode estar nas redes reguladoras partilhadas subjacentes aos sistemas imunitário e metabólico do corpo”, disse o Prof Szczetsky.
“A infecção por COVID pode desencadear uma ativação imunológica prolongada. O estresse traumático pode perturbar as vias dos hormônios do estresse e as respostas inflamatórias.
“Mas ambos os distúrbios parecem ser capazes de convergir para circuitos biológicos comuns que controlam a produção de energia, a regulação imunológica e a flexibilidade celular.
“Quando esses sistemas ficam cronicamente prejudicados, o resultado pode ser a fadiga profunda e incapacitante observada em muitos distúrbios”.
Por outras palavras, o gatilho inicial pode variar de uma situação para outra, enquanto a perturbação biológica que se segue pode começar a afectar alguns dos mesmos sistemas envolvidos na energia, na imunidade e na resposta do corpo ao stress.
Disfunção imunológica surge como alvo principal
Os investigadores também identificaram vários “genes centrais” localizados em pontos particularmente activos dentro da rede biológica partilhada.
Estes incluíram genes associados à regulação imunológica, sinalização de inflamação e produção de energia mitocondrial. No entanto, os investigadores sublinham que estes são candidatos identificados através da análise genética, e serão necessárias mais pesquisas para estabelecer exatamente o papel que desempenham.
Uma parte do estudo concentrou-se especificamente na EM/SFC e destacou o LAG3 como um gene digno de investigação adicional. Esta molécula tem sido associada à “exaustão das células T”, uma condição na qual as células imunitárias se tornam menos eficazes após estarem ativas durante um longo período de tempo.
Se estudos futuros confirmarem a relação, os investigadores dizem que isso poderá fornecer pistas sobre a razão pela qual alguns pacientes permanecem doentes durante muito tempo, mesmo depois de a infecção inicial, o stress ou outros factores desencadeadores não estarem presentes.
“Este trabalho contribui para o crescente conjunto de evidências que sugerem que a disfunção imunitária persistente pode desempenhar um papel muito maior nas doenças relacionadas com a fadiga crónica do que o anteriormente reconhecido”, disse o professor Szczetsky.
Rumo a exames de sangue objetivos
Os pesquisadores dizem que um dos efeitos mais significativos a longo prazo pode envolver o diagnóstico.
“Talvez a implicação mais importante seja o que isso pode significar para o diagnóstico.
“A ME/CFS e a Long COVID são atualmente diagnosticadas principalmente através dos sintomas, sem nenhum teste laboratorial universalmente aceito disponível.
“Isso deixou muitos pacientes enfrentando anos de incerteza.”
Pesquisas anteriores usando a plataforma EpiSwitch já haviam produzido um teste ME/CFS baseado no sangue que mostrou níveis promissores de precisão diagnóstica. Esse teste ainda precisa de mais validação antes de poder ser usado clinicamente.
As últimas descobertas levantam agora a possibilidade de que assinaturas biológicas partilhadas também possam ser identificadas em múltiplas condições, em vez de apenas EM/SFC.
“Esperamos que o nosso trabalho possa abrir caminho para exames de sangue objetivos que serão capazes de identificar assinaturas biológicas subjacentes, em vez de depender apenas dos sintomas relatados pelos pacientes”, disse o professor Szczetsky.
Caminhos compartilhados podem apontar para novos tratamentos
A equipe espera agora que as vias biológicas identificadas no estudo possam eventualmente contribuir para ferramentas de diagnóstico mais amplas e tratamentos potenciais que possam ser relevantes para mais de uma condição crônica.
“Em vez de ver a COVID longa, a EM/SFC, o TEPT, a artrite reumatóide e a esclerose múltipla como doenças totalmente separadas, pensamos agora que podem ser manifestações diferentes de redes biológicas perturbadas que operam em todo o corpo.
“Nesse cenário, a fadiga crónica não é apenas um sintoma. É o resultado visível de uma falha mais profunda do sistema que afecta a função imunitária, o metabolismo e as vias de resposta ao stress.
“Este estudo fornece uma estrutura para a compreensão de como diferentes gatilhos podem causar fadiga clínica profunda semelhante”.
‘Além dos genes: biomarcadores de arquitetura de genoma 3D baseados na plataforma EpiSwitch® e Orion revelam biologia compartilhada em ME / CFS, Long COVID, PTSD, artrite reumatóide e esclerose múltipla’ é publicado em. Jornal de Medicina Translacional.
A pesquisa foi liderada pela Universidade de East Anglia com o apoio da Oxford Biodynamics, da London School of Hygiene & Tropical Medicine e da Cornwall Partnership NHS Foundation Trust.
